姜宇欣

摘 要 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，也是我國40歲以上人群首位致盲性眼病，逐漸成為基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。一直以來，專家和學(xué)者致力于研究DR的具體致病機(jī)制及有效防治措施，但依舊存在許多未解之謎，留待人們探尋。隨著我國人口老齡化的加速進(jìn)展，DR的發(fā)病率顯著升高，其防治將成為我國防盲、治盲重點(diǎn)之一。期望在基礎(chǔ)研究者和臨床工作者們的共同努力下，達(dá)成以最小損傷為代價(jià)，盡最大限度保證DR患者完整視功能的目標(biāo)。

關(guān)鍵詞 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 糖尿病 血管內(nèi)皮生長因子

中圖分類號：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）11-0061-04

Pathogenesis and treatment of diabetic retinopathy

JIANG Yuxin*

（the Second Clinical College， Dalian Medical University， Liaoning Dalian 116044， China）

ABSTRACT Diabetic retinopathy （DR） is one of the common chronic complications of diabetes mellitus and is also the first blinding ophthalmopathy in people over 40 years old in China， and has gradually become a hot spot in the field of basic and clinical research. For a long time， experts and scholars have been devoted to studying the specific pathogenesis and effective prevention and treatment measures of DR， but there are still many unsolved mysteries for people to explore. With the accelerating of aging population in China， the incidence of DR is significantly increased， and its prevention and remedy will become one of the focal points of blindness prevention and treatment in China. We hope that with the joint endeavors of basic researchers and clinical workers， we can achieve the goal of ensuring the complete visual function of DR patients as much as possible at the cost of minimum damage.

KEy WORDS diabetic retinopathy； diabetes； vascular endothelial growth factor

隨著我國人口老齡化的加速進(jìn)展，糖尿?。╠iabetes， DM）的發(fā)病率逐年上升。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國糖尿病患病率為9.75%。預(yù)計(jì)到2040年，我國DM患者將達(dá)到1.51億[1]。DM對人體健康的主要危害源自于高糖環(huán)境下引起全身大血管及微血管的病變。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管作為靶器官之一，主要引起糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）。在我國DM患者中，DR患病率高達(dá)24.7%～37.5%[2]，引起了臨床醫(yī)生及科研工作者的高度重視。

DR是一種進(jìn)行性加重的損害視力的糖尿病并發(fā)癥，是我國40歲以上人群首位致盲性眼病。眼科疾病譜的改寫使得我國目前以及未來的防盲、治盲重點(diǎn)，由白內(nèi)障、青光眼轉(zhuǎn)向DR等難可逆、高致盲性眼底病[3]。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激和自由基

視網(wǎng)膜上存在著大量多不飽和脂肪酸，使其對氧化應(yīng)激反應(yīng)尤為敏感[4]。在葡萄糖氧化過程中，蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species， ROS）。高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)ROS的合成增加，從而作為共同啟動因子激活4條經(jīng)典分子通路[3]，即多元醇途徑-肌醇代謝通路異常、蛋白質(zhì)非酶糖基化終末產(chǎn)物堆積、蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）活化和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)作用，由此產(chǎn)生級聯(lián)瀑布式放大反應(yīng)。各通路的激活又進(jìn)一步以正反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)ROS生成，使氧化作用增強(qiáng)，血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障結(jié)構(gòu)受損，最終引起DR的發(fā)生。依據(jù)此理論，采用抗氧化劑，通過拮抗ROS，進(jìn)而阻斷各通路以控制DR的發(fā)生、發(fā)展?？寡趸瘎┑膽?yīng)用極有可能成為未來藥物治療的主要研究方面和臨床應(yīng)用方向[3]。

1.2 細(xì)胞因子

1.2.1 轉(zhuǎn)化生長因子-b（transforming growth factor-b， TGF-b）

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清TGF-b水平顯著高于正常對照組[5]，表明在高糖環(huán)境下，血清TGF-b的合成與分泌有所上升，其水平與DR的病變程度密切相關(guān)。因此認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞粘附是DR發(fā)生和發(fā)展過程中的關(guān)鍵事件。并依據(jù)此結(jié)論可以推測，血清TGF-b水平將有望成為評估DR病情進(jìn)展程度的輔助指標(biāo)之一。未來通過對DR患者定期檢測血清TGF-b水平，可方便快速了解DR病情的發(fā)生、發(fā)展，有利于對DR患者早期實(shí)施臨床干預(yù)措施。

1.2.2 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白-1（insulinlike growth factor binding protein-related protein 1， IGFBP-rP1）

孫濤等[6]體外實(shí)驗(yàn)的研究中，免疫細(xì)胞組織化學(xué)染色與Caspase-3活性檢測表明IGFBP-rP1通過自分泌或者旁分泌的方式干預(yù)鼠類肉瘤濾過性毒菌（v-Raf）致癌同源體B1（B-Raf）基因的蛋白表達(dá)，阻斷B-Raf/ ERK1/2信號傳導(dǎo)途徑。同時(shí)，IGFBP-rP1以濃度依賴性方式上調(diào)Caspase-3活性，阻止內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活性表型，抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）體外誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管新生效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮拮抗血管新生因子的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。由此可見，IGFBP-rP1可能成為探尋視網(wǎng)膜新生血管形成機(jī)制的又一新靶點(diǎn)，為DR的發(fā)病和防治提供新的研究方向。

1.2.3 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin， EPO）

EPO可能在DR血管增殖過程中起到重要作用，尤其與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy， PDR）的發(fā)生、發(fā)展有明顯的相關(guān)性，且比VEGF與DR的相關(guān)性更強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者的玻璃體中的EPO濃度明顯升高。EPO受體在PDR患者的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面密度明顯增加。玻璃體中的EPO與內(nèi)皮細(xì)胞EPO受體結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮促血管增殖作用，最終發(fā)展為PDR。VEGF和EPO為2個(gè)獨(dú)立因子，分別影響DR新生血管形成[7]。聯(lián)合應(yīng)用VEGF抑制劑和 EPO的神經(jīng)保護(hù)作用，兩者優(yōu)勢互補(bǔ)，可能為DR尤其是為PDR的治療帶來新的臨床思路。

1.3 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是一種特殊類型的細(xì)胞死亡。Caspase通路是細(xì)胞凋亡的必經(jīng)之路，Caspase-3又被稱為“細(xì)胞死亡執(zhí)行者”，其表達(dá)的顯著上調(diào)[8]以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中凋亡細(xì)胞的增多均證實(shí)了細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致DR發(fā)病的原因之一[9]。相關(guān)研究表明：VEGF在DR的抗細(xì)胞凋亡機(jī)制中發(fā)揮重要作用，通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)功能活化，即使內(nèi)皮細(xì)胞向活性表型的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的形成及增殖性病變。

2 治療進(jìn)展

2.1 藥物治療

2.1.1 眼用治療肽和眼屏障穿透肽

與傳統(tǒng)藥物相比，多肽類相對分子質(zhì)量小、抗原性低、生產(chǎn)工藝較簡便等特點(diǎn)是其相對于傳統(tǒng)眼科藥物的卓越優(yōu)勢之所在，然而其仍存在一定的缺陷，如半衰期的縮短，組織穿透能力的減弱，使其僅能采用玻璃體腔內(nèi)注射的方式給藥，限制了其臨床應(yīng)用的推廣。在眼用治療肽的局限性背景下，細(xì)胞穿膜肽（cell penetrating peptide， CPP）的發(fā)現(xiàn)給人們帶來了新希望，CPP可作為眼病藥物治療的引導(dǎo)肽，彌補(bǔ)眼用治療肽穿透力弱的缺陷，在未來有望解決眼科藥物的遞送問題[10]。許迅等[11]創(chuàng)新性地提出“治療肽-眼屏障穿透肽”相結(jié)合的新的藥物形式，即通過氨基酸或化學(xué)鍵連接眼用治療肽和眼屏障穿透肽，通過滴眼給藥，使眼屏障穿透肽作為載體，攜帶治療肽穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并發(fā)揮治療效果，有望解決眼內(nèi)藥物遞送的困境。同時(shí)兼具多肽類分子質(zhì)量小、不良反應(yīng)小，成本低廉等優(yōu)勢。勢必成為今后眼底病變的相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床治療的焦點(diǎn)。

2.1.2 抗VEGF類藥物

VEGF作為DR發(fā)病機(jī)制中重要的內(nèi)源性介導(dǎo)因子之一，雷珠單抗（Ranibizumab）[12]、貝伐單抗（Bevacizumab）[13]、康柏西普（Conbercept）[14-16]等相關(guān)藥物的研發(fā)標(biāo)志著DR藥物治療的又一里程碑式的革新?？筕EGF藥物在臨床上現(xiàn)已得到了廣泛的應(yīng)用，但同時(shí)對于其治療價(jià)值存在著一定的誤區(qū)。盡管在部分應(yīng)用抗VEGF藥物治療的患者中呈現(xiàn)出視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的回退現(xiàn)象[17]，即眼底表觀征象的改善，但回歸到DR基礎(chǔ)病理改變的本質(zhì)，選擇性微血管壁周細(xì)胞喪失和毛細(xì)血管閉塞，仍未見有明顯變化，說明目前運(yùn)用抗VEGF藥物仍難以逆轉(zhuǎn)DR病程。此外，深入了解針對抗VEGF藥物的耐藥機(jī)制，將有助于指導(dǎo)臨床用藥的時(shí)機(jī)和方式[18-20]。

2.2 綜合治療策略

對于DR的某些復(fù)雜病例，可在綜合考慮患者因素和疾病進(jìn)程等影響因素，充分平衡治療措施利弊的條件下，采取聯(lián)合治療策略[21]。有meta分析指出，抗VEGF治療聯(lián)合激光光凝治療能夠減少注射用藥次數(shù)，從而減少玻璃體腔內(nèi)注射可能引起的不良反應(yīng)[22]。有專家[23-24]提出，針對非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR）合并黃斑水腫，推薦以抗VEGF藥物為首選療法，局部激光光凝為輔助。當(dāng)疾病進(jìn)展為重度NPDR和PDR時(shí)，針對視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)及新生血管，破壞缺血區(qū)域并進(jìn)一步抑制新生血管的形成是該階段治療的主要目的，因此建議以PRP為核心療法，抗VEGF藥物為輔助，來預(yù)防黃斑水腫的加重。對于高危PDR，推薦先使用抗VEGF藥物，在藥物作用有效期內(nèi)完成PRP，能夠降低全視網(wǎng)膜光凝術(shù)所需能量，并且達(dá)到在短期內(nèi)迅速促進(jìn)病理性新生血管的消退，減輕視網(wǎng)膜水腫，減少并發(fā)癥對視網(wǎng)膜的損傷，從而起到保護(hù)視網(wǎng)膜的作用，延遲復(fù)發(fā)時(shí)間[25]。對于晚期PDR，術(shù)前輔助運(yùn)用抗VEGF，并在注射藥物后3～7 d內(nèi)行玻璃體切除手術(shù)，能減少術(shù)中出血概率（尤其復(fù)雜PDR）、術(shù)后早期出血概率、眼內(nèi)電凝使用頻率、醫(yī)源孔數(shù)量等[26]。

3 防治

DR是DM危害人體健康的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，一旦進(jìn)展至發(fā)生視力損害則難以逆轉(zhuǎn)。因此，DR防治策略重在預(yù)防發(fā)生，對DM患者定期篩查，強(qiáng)化降糖治療，把臨床工作前移到社區(qū)現(xiàn)場[9，27-28]。一旦發(fā)生，則重在控制進(jìn)展，實(shí)施以視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療方法。若已經(jīng)發(fā)展至晚期PDR，則應(yīng)及時(shí)干預(yù)，施行玻璃體切割手術(shù)，保留有用視力，最大限度恢復(fù)和改善視功能，降低致盲率。

值得注意的是，DR患者中存在著高血糖的“代謝記憶效應(yīng)”，即DM患者持續(xù)高血糖后，即使血糖控制良好，相關(guān)并發(fā)癥仍將持續(xù)發(fā)展，導(dǎo)致疾病遷延[29]。提示著臨床醫(yī)生在合理用藥的同時(shí)，應(yīng)積極控制高血糖等DR的影響因素。有專家提出對于早期診斷的DM患者，應(yīng)選擇更為積極的血糖控制目標(biāo)（HbA1C<5.2%）[29]。但需要注意的是，近期一項(xiàng)研究表明[30]，對血糖控制過于嚴(yán)格或血糖過快降低都會對眼底造成不利影響。因此，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者的實(shí)際病情，個(gè)體化地控制降糖的目標(biāo)和速度。

4 結(jié)語

DR是我國40歲以上人群首位致盲性眼病，現(xiàn)已成為基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。一直以來，專家和學(xué)者們不斷努力探索，然而DR的發(fā)病機(jī)制尚未完全厘清，由此衍生出的各種治療方式亦各有利弊。同時(shí)，DR的防治也愈發(fā)受到重視，為了從源頭控制DR的發(fā)生，研究者們已提出制定嚴(yán)格的降糖指標(biāo)等措施，將防盲、治盲的重點(diǎn)由白內(nèi)障、青光眼轉(zhuǎn)向以DR等難可逆、高致盲性眼底病。DR臨床防治尚任重而道遠(yuǎn)，通過推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，針對臨床的現(xiàn)實(shí)問題，通過基礎(chǔ)研究的探索，再經(jīng)過臨床的實(shí)踐驗(yàn)證，使臨床決策更具科學(xué)性。期望在基礎(chǔ)研究者和臨床工作者們的共同努力下，達(dá)成以最小損傷為代價(jià)，盡最大限度保證DR患者完整的視功能的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med， 2010， 362（12）： 1090-1101.

[2] 黎曉新. 學(xué)習(xí)推廣中國糖尿病視網(wǎng)膜病變防治指南，科學(xué)規(guī)范防治糖尿病視網(wǎng)膜病變[J]. 中華眼底病雜志， 2015， 31（2）： 117-120.

[3] 劉堃， 許迅. 糖尿病性視網(wǎng)膜病變眼科治療的新進(jìn)展[J].上海醫(yī)學(xué)， 2009， 32（5）： 12-14.

[4] 崔海月. 糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制研究[J]. 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013， 29（1）： 95-96.

[5] 單俊杰， 袁志蘭， 曹國平. 血清中轉(zhuǎn)化生長因子2b1和bFGF水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的臨床研究[J]. 臨床眼科雜志， 2014， 22（1）： 77-79.

[6] 孫濤， 曹暉， 許迅， 等. 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白-1抑制視網(wǎng)膜血管新生的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志， 2011， 29（2）： 113-117.

[7] 靳妍， 王鑫， 何春燕. 糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生機(jī)制中VEGF和EPO的研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥， 2009， 4（24）： 252-253.

[8] 于曉，牛膺筠，王穎立，等. EPO對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜caspases-3、NF-κB和TNF-a表達(dá)的影響[J]. 眼科研究， 2008， 26（10）： 743-746.

[9] 鄭志. 糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床防治：進(jìn)展、挑戰(zhàn)與展望[J]. 中華眼底病雜志， 2012， 28（3）： 209-214.

[10] Liu C， Tai L， Zhang W， et al. Penetratin， a potentially powerful absorption enhancer for noninvasive intraocular drug delivery[J]. Mol Pharm， 2014， 11（4）： 1218-1227.

[11] 許迅， 孫俏. 新型眼科藥物的思考[J]. 中國眼耳鼻喉科雜志， 2015， 15（5）： 305-307.

[12] Mitchell P， Bandello F， Schmidt-Erfurth U， et al. The RESTORE study： ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema[J]. Ophthalmology， 2011， 118（4）： 615-625.

[13] Nicholson BP， Schachat AP. A review of clinical trials of antiVEGF agents for diabetic retinopathy[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol， 2010， 248（7）： 915-930.

[14] 李德爽， 張靚， 秦波. 糖尿病性黃斑水腫的藥物治療及進(jìn)展[J]. 國際眼科雜志，2019， 19（4）： 592-595.

[15] 朱婷婷， 王權(quán)， 趙蓉， 等. 玻璃體腔注射康柏西普治療糖尿病黃斑水腫療效影響因素研究[J]. 中華眼底病雜志， 2018， 34（5）： 436-442.

[16] 李春杏， 劉樺. 玻璃體腔注射康柏西普治療DR的療效和安全性的meta分析[J]. 國際眼科雜志， 2018， 18（10）： 49-55.

[17] Stewart MW. Treatment of diabetic retinopathy： recent advances and unresolved challenges[J]. World J Diabetes， 2016， 7（16）： 333-341.

[18] Yang S， Zhao J， Sun X. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration： a comprehensive review[J/OL]. Drug Des Devel Ther， 2016， 10： 1857. doi： 10.2147/DDDT.S97653.