梁春云 于紅娟

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué)2018 級(jí)碩士研究生 江蘇南京210046；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院 江蘇南京210001）

痛經(jīng)是指行經(jīng)期間或經(jīng)行前后出現(xiàn)周期性下腹部墜脹、疼痛，伴有腰酸或其他不適，其中無(wú)生殖器官器質(zhì)性病變者稱(chēng)為原發(fā)性痛經(jīng)[1]。相關(guān)調(diào)查顯示，全球接近80%的女性均患有不同程度的痛經(jīng)，在青春期女性中，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)，高達(dá)84%[2]。痛經(jīng)癥狀嚴(yán)重者會(huì)影響工作和生活。目前西醫(yī)主要采用非甾體抗炎藥和避孕藥治療痛經(jīng)，但不良反應(yīng)較多。中藥穴位貼敷因其簡(jiǎn)便、廉價(jià)、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)成為大多數(shù)痛經(jīng)患者的選擇，取得了較好的臨床效果。本研究根據(jù)嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，以期為中藥穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效評(píng)估提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 中文檢索詞包括“穴位貼敷、中藥、原發(fā)性痛經(jīng)、中醫(yī)”；英文檢索詞包括“Acupoint sticking、Primary dysmenorrhea、Traditional chinese medicine”。檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)到2019 年10 月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：臨床確診為原發(fā)性痛經(jīng)的患者；（2）實(shí)驗(yàn)類(lèi)型：納入的研究類(lèi)型須為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）干預(yù)措施：治療組使用中藥穴位貼敷，對(duì)照組使用安慰劑或藥物（中藥或西藥）治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、血漿前列腺素F2α（PGF2α）水平、血漿前列腺素E2（PGE2）水平、COX 痛經(jīng)癥狀評(píng)分（CMSS 評(píng)分）、痛經(jīng)時(shí)疼痛程度[視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）]、中醫(yī)癥候積分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）繼發(fā)性痛經(jīng)；（2）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）自身對(duì)照試驗(yàn)；（5）無(wú)明確結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究人員分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選提取，對(duì)存在分歧的研究，經(jīng)過(guò)討論后協(xié)商決定。對(duì)納入研究的文獻(xiàn)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共包括6 個(gè)方面內(nèi)容：（1）隨機(jī)分配；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述條目依次做出“是”（低風(fēng)險(xiǎn)）、“否”（高風(fēng)險(xiǎn)）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定的判斷）判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析，對(duì)二分類(lèi)變量采用比值比（OR）為效應(yīng)量，連續(xù)型變量以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）的P 值，通過(guò)I2檢驗(yàn)評(píng)估各研究之間的異質(zhì)性。若P＞0.05，I2＜50%，認(rèn)為研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.05，I2＞50%，認(rèn)為各研究之間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)納入任何研究結(jié)果指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量超過(guò)10 篇時(shí)，使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)提取結(jié)果 初步檢索共獲得文獻(xiàn)249 篇，通過(guò)使用NoteExpress 去重后獲得文獻(xiàn)135 篇，閱讀題目和摘要后獲得文獻(xiàn)45 篇，閱讀全文后獲得文獻(xiàn)14 篇。檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量總體不高，14 個(gè)研究[3～16]均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；有8 篇文獻(xiàn)[4，5，9，12～16]提及使用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇文獻(xiàn)[8]采用就診順序隨機(jī)分組，有5 篇文獻(xiàn)[3，6～7，10～11]僅提及“隨機(jī)”字樣，但未描述具體隨機(jī)方法；僅有1 篇文獻(xiàn)[4]提及使用盲法；所有研究均提及基線(xiàn)可比性，但均未提及分配隱藏；僅有2 個(gè)研究[12～13]提及隨訪；有3 個(gè)研究[4，9，14]提及病例脫落，但只有其中2 個(gè)研究[4，9]描述了具體脫落原因。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)的具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的14 篇文獻(xiàn)有13 篇[3～13，15～16]報(bào)道了總有效率，Meta 分析結(jié)果顯示P=0.15，I2=29%＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，治療組和對(duì)照組合并后OR 值為5.15，95%的CI 為（3.57，7.44），P＜0.000 01。表明兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)的總有效率優(yōu)于藥物和安慰劑治療。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率Meta 分析森林圖

2.3.2 中 醫(yī) 癥 候 評(píng) 分 14 篇文獻(xiàn)有3 篇[6，10，13]報(bào)告了中醫(yī)癥候評(píng)分，各研究之間異質(zhì)性較小（P=0.24，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析：[MD=-2.75，95%CI（-3.47，-2.03），P＜0.000 1]，表明兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥穴位貼敷在緩解中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于藥物治療。見(jiàn)圖4。

圖4 中醫(yī)癥候評(píng)分Meta 分析森林圖

2.3.3 疼痛評(píng)分 14 個(gè)研究中有4 個(gè)研究[4，9，14～15]報(bào)告了疼痛評(píng)分，各組之間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MD=-4.07，95%CI（-6.05，-2.09），P=＜0.000 1，表明兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明中藥穴位貼敷在緩解痛經(jīng)疼痛程度方面優(yōu)于藥物治療。見(jiàn)圖5。

圖5 疼痛評(píng)分meta 分析森林圖

2.3.4 血 漿PGF2α、PGE2水 平 14 篇文獻(xiàn)共3 篇[4，9，14]報(bào)告了血漿PGF2α水平，兩組之間異質(zhì)性較?。≒=0.37，I2=1%），采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果MD=-9.63，95%CI（-10.41，-8.86），P＜0.000 1，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。共有4 篇文獻(xiàn)[4，9，14，16]報(bào)告了血漿PGE2水平，但其中1 篇[16]因計(jì)量單位不同，不予合并，剩余3 篇文獻(xiàn)合并后顯示各組之間存在異質(zhì)性（P=0.007，I2=80%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析：MD=3.96，95%CI（1.49,6.43），P=0.002。兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥穴位貼敷治較藥物治療降低血漿PGF2α、PGE2水平的效果更佳。見(jiàn)圖6～圖7。

圖6 血漿PGF2α 水平Meta 分析森林圖

圖7 血漿PGE2 水平Meta 分析森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入總有效率的13 篇文獻(xiàn)進(jìn)行繪制漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，結(jié)果13 個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)呈偏態(tài)分布，漏斗圖左右不對(duì)稱(chēng)，提示研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較大。見(jiàn)圖8。

圖8 總有效率漏斗圖

2.3.6 安全性分析 有3個(gè)研究[4，9～10]提及了不良反應(yīng)的具體癥狀及出現(xiàn)例數(shù)，有2 個(gè)研究[4，9]的治療組出現(xiàn)2 例因出皮膚過(guò)敏而拒絕繼續(xù)治療、退出試驗(yàn)者，有1 個(gè)研究[9]的對(duì)照組出現(xiàn)2 例嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、1 例失聰，因而退出試驗(yàn)，有1 個(gè)研究[10]治療組有1 例出現(xiàn)月經(jīng)量少，1 例出現(xiàn)皮膚瘙癢，但都在正常范圍，不影響試驗(yàn)進(jìn)行。其余研究均無(wú)報(bào)道明顯不良反應(yīng)。

2.3.7 異質(zhì)性來(lái)源分析 本次研究納入文獻(xiàn)的部分結(jié)果存在異質(zhì)性，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)分析，考慮異質(zhì)性的來(lái)源主要與病程的長(zhǎng)短、使用頻次及療程、敷貼的制作工藝、中藥的質(zhì)量等因素有關(guān)，當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)（I2＞50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，增加結(jié)局的可信度。

3 討論

相關(guān)研究顯示，原發(fā)性痛經(jīng)是僅次于生殖道感染和月經(jīng)紊亂的排名第三位的婦科常見(jiàn)疾病[17]。原發(fā)性痛經(jīng)目前西醫(yī)主要采用非甾體抗炎藥、避孕藥及手術(shù)治療，復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)較大。有關(guān)痛經(jīng)的描述首見(jiàn)于《金匱要略》：“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛，經(jīng)一月再見(jiàn)者，土瓜根散主之?！敝嗅t(yī)認(rèn)為本病以“不通則痛”和“不榮則痛”為基本病機(jī)，治療常根據(jù)具體病情辨證論治，或活血化瘀，或補(bǔ)氣養(yǎng)血，或溫經(jīng)通脈等。近年來(lái)，中藥口服在治療原發(fā)性痛經(jīng)方面取得了一定的臨床效果，但因中藥口感的問(wèn)題，大多數(shù)患者懼怕服用。中藥穴位敷貼敷以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為原則，通過(guò)藥物及穴位的雙重刺激達(dá)到治療效果[18]，具有操作簡(jiǎn)單、療效持續(xù)、舒適無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)，深受廣大患者的認(rèn)可。

本次研究納入的14 篇文獻(xiàn)的研究均為中藥穴位貼敷與藥物或安慰劑對(duì)照治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有的研究均具有基線(xiàn)可比性。盡管本次分析結(jié)果顯示中藥穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)在提高總有效率、改善中醫(yī)癥候評(píng)分及痛經(jīng)癥狀評(píng)分、降低血漿PGF2α、PGE2水平方面具有良好的臨床療效，但因納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量總體不高，僅有少數(shù)描述了具體隨機(jī)方法，大部分未提及盲法及分配隱藏，缺少完整的隨訪情況，存在一定的發(fā)表偏倚。其次中藥穴位貼敷因選穴原則和藥物使用的不同也在一定程度上影響了臨床療效，且實(shí)驗(yàn)中疼痛程度的評(píng)分受主觀因素影響較大，也可能影響分析結(jié)果。因此，臨床尚需大樣本、多中心的雙盲完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)更好地為臨床治療提供依據(jù)。