裴超，邵霖霖，劉晶，馮俊

前部缺血性視神經(jīng)病變 （anterior ischemic optic neuropathy，AION） 是由睫狀后動(dòng)脈微循環(huán)障礙造成的視盤供血不足，導(dǎo)致視乳頭急性缺血、缺氧及水腫的一類嚴(yán)重而致盲性視神經(jīng)疾病[1]。其典型特征為單眼或雙眼突然無痛性視力減退、視野缺損（與生理盲點(diǎn)相連的弧形缺損） 及視乳頭水腫的一組臨床綜合征，且常伴有相對(duì)性傳入性瞳孔障礙和視盤顳側(cè)線狀出血[2]。根據(jù)病因和臨床表現(xiàn)，前部缺血性視神經(jīng)病變分為動(dòng)脈炎性和非動(dòng)脈炎性，其中非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變 （nonarteritic anterior ischemicoptic neuropathy，NAION） 是最常見的類型[3]。本病多發(fā)生于50歲以上中老年人群[4]。國外流行病學(xué)研究表明，NAION的發(fā)病率為2.3～10.2/10萬[5]；而我國NAION的成人發(fā)病率約1:16，000[6]。此外，糖尿病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、高眼壓、小視杯及夜間低血壓等是引起NAION的主要危險(xiǎn)因素，但相互之間的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚[7]。

目前，針對(duì)NAION的藥物治療選擇以皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)營養(yǎng)制劑及血管擴(kuò)張劑等西藥為主，但其實(shí)際效果不甚理想[8]。近年來，中醫(yī)藥（中藥、針刺等）聯(lián)合西醫(yī)治療NAION方面取得了更為顯著的療效，同時(shí)也得到了國內(nèi)外同行的關(guān)注與認(rèn)可。筆者通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療NAION已有大量臨床研究報(bào)道，但國內(nèi)外尚缺乏中西醫(yī)結(jié)合治療NAION的有效性及安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究旨在通過Meta分析全面評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療NAION的臨床療效，以期為臨床選擇治療策略提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：公開發(fā)表的全文形式的中西醫(yī)結(jié)合治療AION相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）原始研究；（2）研究對(duì)象：所有患者經(jīng)視力、眼底、視野、VEP及FFA等?？茩z查，均符合以上NAION的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]；（3）干預(yù)措施：治療組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，配合中藥（僅限中藥湯劑、顆粒劑）或中藥聯(lián)合針刺；對(duì)照組以西醫(yī)治療（皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)營養(yǎng)劑、血管擴(kuò)張類藥物等）；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)：①中心視力值；②平均缺損值（mean deviation，MD）；③平均光敏感度值（mean sensitivity，MS）。

排除標(biāo)準(zhǔn)： 有以下幾種情況之一的文獻(xiàn)將不被納入：（1）動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的相關(guān)研究；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）自身前后對(duì)照研究、病例對(duì)照研究及病例系列研究；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類、學(xué)位論文、個(gè)案報(bào)道及灰色文獻(xiàn)（內(nèi)部報(bào)告、會(huì)議論文）；（5）數(shù)據(jù)存有明顯問題，選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略

按Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP、PubMed數(shù)據(jù)庫，時(shí)限為2010年1月—2019年2月的最新研究，語種限為中文和英文。篩選納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。主要采用主題詞結(jié)合自由詞方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞主題詞為“缺血性視神經(jīng)病變”；自由詞以“治療”“針刺”“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)”等為主。英文檢索詞：主題詞為“ischemic optic neuropathy/ION”；自由詞以 “acupuncture”“integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine” “Traditional Chinese Medicine”等為主。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

兩位經(jīng)Meta培訓(xùn)合格的研究者（PC、SLL）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取所需資料，交叉核對(duì)，如遇分歧，內(nèi)部討論解決或咨詢第三方評(píng)價(jià)員（LJ、FJ）協(xié)助判斷。首先，計(jì)算機(jī)全面檢索各數(shù)據(jù)庫，并將所檢文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote軟件以建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫。依據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用EndNote軟件進(jìn)行快速的閱覽文獻(xiàn)題目、摘要以排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，最后確定是否納入研究。制定研究所需的資料提取表格，主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT原始研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)估，對(duì)每一條項(xiàng)目作出高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）、低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）及不清楚（unclear）判斷。評(píng)價(jià)條目包括[11]：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的ReVman 5.3軟件對(duì)最終所納入研究進(jìn)行Meta分析。二分類變量指標(biāo)選擇比值比（odds ratio，OR）表示；連續(xù)性變量選擇加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）表示，同時(shí)計(jì)算95%CI（Confidence Interval，CI），并作出森林圖。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，并用I2量化異質(zhì)性，即P＞0.1，I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行定量合成分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若P＜0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ReVman 5.3軟件繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

計(jì)算機(jī)全面檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP、PubMed等數(shù)據(jù)庫，初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共1235篇，其中CNKI有460篇、萬方數(shù)據(jù)庫有473篇、VIP有301篇、PubMed有1篇。運(yùn)用EndNote軟件建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫，剔重后獲得文獻(xiàn)1159篇，然后初步閱覽文題、摘要等排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)1083篇，剩余76篇文獻(xiàn)難以確定是否納入研究，通過下載全文仔細(xì)閱讀后剔除66篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入10篇文獻(xiàn)[12-21]進(jìn)行Meta分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入10項(xiàng)研究，總共納入NAION患者733例，其中治療組383例，對(duì)照組350例，全部是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估各研究的質(zhì)量情況。具體評(píng)價(jià)結(jié)果如下：（1）隨機(jī)分配方法： 有3項(xiàng)研究明確提及“隨機(jī)數(shù)字表法”，有1項(xiàng)研究提及“隨機(jī)對(duì)照研究”，有1項(xiàng)研究提及“隨機(jī)分組方法”，其余研究僅提及“隨機(jī)”；（2）所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（3） 有1項(xiàng)研究不清楚是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其余研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整和不存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)（圖2、3）。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)概述

2.4 研究結(jié)果

2.4.1中心視力值 共有2項(xiàng)研究[12-13]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療NAION后的中心視力值變化情況，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.58＞0.1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組與單純西醫(yī)治療組的中心視力值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.08，95%CI[0.06，0.11]，Z=6.03，P＜0.01)，提示中西結(jié)合治療能夠提高患者視力，且優(yōu)于單純西醫(yī)治療（圖4）。

圖4 中心視力值的Meta分析森林圖

2.4.2視野MD值 共有3項(xiàng)研究[12，17-18]報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療NAION后的MD值變化情況，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.04＜0.1，I2=69%＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組與單純西醫(yī)治療組的視野MD值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.64，95%CI[-3.71，-1.58]，Z=4.86，P＜0.01)，提示中西結(jié)合治療NAION能夠降低患者的視野MD值，且優(yōu)于單純西醫(yī)治療（圖5）。

圖5 視野MD值的Meta分析森林圖

2.4.3視野MS值 共有4項(xiàng)研究[12-13，15-16]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療NAION后的MS值變化情況，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.89，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組與單純西醫(yī)治療組的視野MS值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.19，95%CI[1.55，2.84]，Z=6.66，P＜0.01)，提示中西醫(yī)聯(lián)合治療能夠提高視野MS值，且優(yōu)于單純西醫(yī)治療（圖6）。

圖6 視野MS值的Meta分析森林圖

2.4.4總有效率 共有9項(xiàng)研究[12-16，18-21]報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療NAION后的總有效率情況，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療NAION的總有效率高于單純西醫(yī)治療組，認(rèn)為兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.70，95%CI[2.90，7.64]，Z=6.26，P＜0.01)，說明中西結(jié)合治療NAION的臨床療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療（圖7）。

圖7 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.5發(fā)表偏倚分析 通過RevMan5.3軟件繪制漏斗圖對(duì)所納入研究的總有效率作發(fā)表偏倚分析?？傮w所見漏斗圖稍微傾斜，說明本研究所納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，考慮可能與文獻(xiàn)數(shù)量偏少、樣本量太少及質(zhì)量欠佳等因素有關(guān)（圖8）。

圖8 中西醫(yī)結(jié)合治療AION的總有效率漏斗圖

3 討論

國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的基本發(fā)病機(jī)制是由多種全身因素和（或） 眼局部因素導(dǎo)致睫狀后動(dòng)脈 （posterior ciliary arteries，PCA）短暫無灌注或低灌注造成視乳頭（篩板前區(qū)、篩板區(qū)）的供血不足，導(dǎo)致視盤的急性缺血、缺氧及水腫[22-23]。目前，西醫(yī)治療NAION以糖皮質(zhì)激素為主，輔以血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑等，改善局部微循環(huán)，以達(dá)到控制病情進(jìn)展，但糖皮質(zhì)激素的副作用和療效的持久性不盡如人意。近年來，中藥、針刺等聯(lián)合西藥治療NAION往往會(huì)達(dá)到事半功倍的效果，且受到了同行專家們廣泛關(guān)注。

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變屬于中醫(yī)“目系暴盲”“視瞻昏渺” 的范疇，本病多與氣虛、氣滯、血瘀等因素相關(guān)[24]，基本病機(jī)為脈絡(luò)瘀阻、目系失養(yǎng)，治以活血通絡(luò)、養(yǎng)血明目。已有臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)，中藥與針刺可以修復(fù)受損的視神經(jīng)，促進(jìn)局部微循環(huán)，改善NAION患者的視功能[25-28]。通過分析所納入的10篇文獻(xiàn)，各項(xiàng)研究中均有當(dāng)歸、川芎、赤芍等活血化瘀類中藥組成，中醫(yī)辨證分型多以瘀血阻絡(luò)為主。本研究通過Meta分析提示，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療NAION可以顯著改善患者的視功能（視力、視野）與提高臨床療效，明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，兩者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究尚存在一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，各項(xiàng)研究存在一定的風(fēng)險(xiǎn)偏倚，如未明確告知是否盲法、分配隱藏等；（2）納入研究的總樣本量偏少，報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)偏少（如MS值，MD值）和少數(shù)結(jié)局指標(biāo)（如中心視力值）統(tǒng)計(jì)方法不一致，致使證據(jù)強(qiáng)度不夠；（3）漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚；（4）僅有4項(xiàng)研究[12-13，19-20]報(bào)告了治療過程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的安全性仍需要大樣本、多中心及高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，與單純西醫(yī)治療相比，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的臨床療效更為顯著，尤其在提高視力、減輕視野缺損方面，且對(duì)臨床治療策略的選擇具有一定的借鑒意義。簡言之，中西醫(yī)結(jié)合治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變具有良好的臨床應(yīng)用前景，但受所納入研究數(shù)量和質(zhì)量的影響，所得結(jié)論仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究和基礎(chǔ)研究加以進(jìn)一步的證實(shí)。