賈穎　蘇敏敏　牛亞平　周殿友　李艷　鄭圓　賈晉生

中圖分類號 R979.1+9;R34 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）11-1403-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.21

摘 要 目的：為優(yōu)化伊立替康（CPT-11）個體化應用提供理論支持。方法：以“伊立替康”“基因多態(tài)性”“尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶”“有機陰離子轉運蛋白”“腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白”“細胞色素P450酶”“Irinotecan”“SN-38”“CPT-11”“Gene polymorphism”“UGT1A1”“ABC”“CYP”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed中組合查詢相關文獻，檢索時限分別為建庫起至2019年11月和2014年11月-2019年11月，就代謝酶和轉運體編碼基因（UGT1A1、CYP3A和ABC、SLCO1B1）多態(tài)性與CPT-11不良反應及化療療效的相關性進行總結。結果與結論：共檢索到相關文獻419篇，其中有效文獻49篇。目前相關代謝酶編碼基因多態(tài)性研究較多且結果較為一致的是UGT1A1*6和UGT1A1*28，其突變等位基因可能會導致患者不良反應（腹瀉和中性粒細胞減少）發(fā)生率更高，提示上述位點突變與CPT-11致不良反應的發(fā)生密切相關;但上述基因的多態(tài)性對CPT-11化療療效的影響仍存有爭議。有關CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2和ABCG2基因多態(tài)性與CPT-11不良反應及化療療效的研究較少，且相關性尚無定論，還有待高質量的研究予以論證。多篇案例報道提示，SLCO1B1基因521T>C、388A>G雙突變可能會導致CPT-11及其活性產(chǎn)物（7-乙基-10-羥基-喜樹堿）的蓄積，雖證據(jù)級別低，但結果較為一致，具有一定的參考價值;同時，現(xiàn)有研究更傾向于SLCO1B1基因388A>G位點A等位基因是患者臨床獲益的有利因素。應加強CYP、ABC等基因的多態(tài)性研究，并綜合考慮經(jīng)濟因素，合理建議患者進行UGT1A1*6、*28和SLCO1B1基因388A>G、521T>C位點的聯(lián)合檢測，以降低患者用藥風險、優(yōu)化其個體化治療方案。

關鍵詞 伊立替康;代謝酶;轉運體;基因多態(tài)性;不良反應;化療療效

近年來，癌癥已成為我國四大慢性疾病之一。國家癌癥中心最新發(fā)布的《中國腫瘤登記年報》顯示，我國每年新發(fā)癌癥病例約380萬，死亡病例約229萬，總體發(fā)病率平均每年約上升3.9%[1]。鑒于癌癥發(fā)病率及病死率呈逐年上升的趨勢，最新發(fā)布的“健康中國”行動已將癌癥防治行動列入防控重大疾病板塊[1]。癌癥的治療手段主要包括手術切除、放療、化療、靶向治療和免疫療法，其中化療占有舉足輕重的地位，是最常見的腫瘤治療手段之一。

伊立替康（Irinotecan，以下簡稱“CPT-11”）是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，可特異性地作用于細胞周期S期，使DNA合成受阻從而產(chǎn)生細胞毒性作用。自20世紀90年代上市以來，CPT-11在結直腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等實體腫瘤的治療中均表現(xiàn)出較好的效果[2]。但由于該藥的劑量限制性毒性及明顯的個體差異使得其臨床應用受到了一定的限制[3]。有研究指出，CPT-11作為前體藥物進入人體后，存在兩條代謝途徑：主要代謝途徑是經(jīng)羧酸酯酶（CES，包括CES1、CES2）轉化，生成活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基-喜樹堿（SN-38），隨后SN-38經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）滅活，生成7-乙基-10-羥基-喜樹堿葡萄糖苷酸（SN-38G）排出體外;另一條代謝途徑則是經(jīng)細胞色素P450（CYP）3A4酶和CYP3A5酶代謝成相應產(chǎn)物排出體外[4]。在此過程中，細胞內(nèi)的CPT-11、SN-38、SN-38G均可由SLCO1B1基因編碼的有機陰離子轉運蛋白1B1（OATP1B1）轉運至肝臟，并由腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白（即ABC轉運蛋白）排入膽汁或尿液，最終排出體外[4]。由此可見，代謝酶（即UGT1A1和CYP，而CES由于相關文獻較少，故本文暫未納入）和相關轉運體（即SLC和ABC）均有可能影響CPT-11及其活性代謝物SN-38的藥動學特征，其編碼基因的多態(tài)性可作為CPT-11化療相關毒性和療效的預測因素[5]。為此，筆者以“伊立替康”“基因多態(tài)性”“UGT酶”“OATP蛋白”“ABC轉運蛋白”“CYP酶”“SLCO1B1”“OATP1B1”等為中文關鍵詞，在中國知網(wǎng)中組合查詢建庫起至2019年11月9日發(fā)表的相關中文文獻;以“Irinotecan”“SN-38”“CPT-11”“Gene polymorphism”“UGT1A1”“ABC”“CYP”“CYP3A”“SLCO1B1”“OATP”“OATP1B1”等為英文關鍵詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫中組合查詢近5年（2014年11月9日-2019年11月9日）發(fā)表的相關英文文獻（由于中英文文獻所在數(shù)據(jù)庫的建庫時間以及文章發(fā)表時間、數(shù)量有所差異，故數(shù)據(jù)庫的檢索時限各有不同）;同時對上述文獻的參考文獻進行人工檢索。結果，共檢索到相關文獻419篇，其中有效文獻49篇?，F(xiàn)就UGT1A1、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCG2、SLCO1B1基因多態(tài)性與CPT-11不良反應及化療療效的相關性進行綜述，旨在為優(yōu)化該藥的個體化應用提供理論支持。

1 代謝酶編碼基因多態(tài)性

1.1 UGT1A1編碼基因多態(tài)性

UGT是體內(nèi)Ⅱ相反應重要的藥物代謝酶，可催化藥物、環(huán)境毒物、類固醇和甲狀腺激素等的葡萄糖醛酸化，從而增加底物的水溶性，使其更易于從體內(nèi)排出[6]。其亞型UGT1A1是CPT-11代謝過程的關鍵酶，可將其活性代謝產(chǎn)物SN-38葡萄糖醛酸化為無活性的SN-38G，后者由膽汁分泌進入腸道，最終隨尿液排出體外[4]。SN-38活性較CPT-11強100～1 000倍，細胞毒性約為CPT-11的200～2 000倍;同時，有研究指出，CPT-11化療相關不良反應主要與SN-38的蓄積有關[7]?，F(xiàn)有研究最多的UGT編碼基因多態(tài)性位點為UGT1A1*6和UGT1A1*28[8-10]。UGT1A1基因上述位點的突變均會使UGT1A1酶活性降低，造成SN-38的蓄積，從而引發(fā)相關不良反應（如腹瀉及中性粒細胞減少等）。UGT1A1基因位于人染色體2q37，其中UGT1A1*6（211G>A）的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點編號為rs4148323，其突變可導致UGT1A1酶第71位的氨基酸序列發(fā)生改變（Arg→Gly），從而導致酶活性降低。該位點各基因型患者酶活性由高到低依次為GG、GA、AA型[11]。野生型UGT1A1啟動子有6個TA重復序列，而UGT1A1*28則有7個。UGT1A1*28的SNP位點編號為rs8175347，其突變可通過影響UGT1A1基因轉錄來減少UGT1A1酶的表達。該位點各基因型患者酶活性由高到低依次為TA6/6、TA6/7、TA7/7[11]?；蛐头植佳芯拷Y果顯示，UGT1A1*6突變型在亞洲人群中較高加索人群更為常見，其最小等位基因頻率（MAF）高達47%;而UGT1A1*28在亞洲人群中的突變頻率較高加索人群低，其MAF為9%～20%[12]。

多篇研究表明，UGT1A1*6、*28基因多態(tài)性與CPT- 11所致的腹瀉和中性粒細胞減少顯著相關[9-10，13-14]。Yang Y等[15]的Meta分析指出，對于使用CPT-11化療的亞洲和高加索人群，UGT1A1*6、*28基因突變純合型患者發(fā)生腹瀉和中性粒細胞減少的風險最高，其次為突變雜合型，而野生型最低。其中，UGT1A1*6與腹瀉——AA型vs. GG型：比值比（OR）=4.03，95%CI（1.98，8.32）;GA型vs. GG型：OR=1.98，95%CI（1.26，3.11）。中性粒細胞減少——AA型vs. GG型：OR=3.03，95%CI（2.05，4.47）;GA型vs. GG型：OR=1.95，95%CI（1.34，2.85）。UGT1A1*28與腹瀉——TA7/7型vs. TA6/6型：OR=1.69，95%CI（1.20，2.40）;TA6/7型vs. TA6/6型：OR=1.45，95%CI（1.07，1.97）。中性粒細胞減少——TA7/7型vs. TA6/6型：OR=3.50，95%CI（2.23，5.50）;TA6/7型vs. TA6/6型：OR=1.91，95%CI（1.45，2.50）。對UGT1A1*6不同基因型的亞洲患者而言，接受低劑量CPT-11治療的患者較接受高劑量治療者存在更高的中性粒細胞減少和腹瀉發(fā)生風險，且不論CPT-11劑量如何，突變純合型患者的毒性風險均較突變雜合型更高。其中，低劑量——AA型vs. GG型：OR=9.42，95%CI（2.43，36.51）;GA型vs. GG型：OR=3.49，95%CI（1.28，9.58）。高劑量——AA型vs. GG型：OR=2.91，95%CI（2.02，4.18）;GA型 vs. GG型：OR=1.82，95%CI（1.28，2.57）。另一篇Meta分析也得出了相似的結論[16]。另外，Chen X等[17]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，對于亞洲肺癌患者，UGT1A1*6基因多態(tài)性和腹瀉的發(fā)生顯著相關，與中性粒細胞減少的發(fā)生相關性較小。其中，腹瀉——G等位基因vs. A等位基因：P<0.05;GA型vs. GG型：P=0.002;AA型vs. GG型：P=0.003;GA+AA型vs. GG型：P=0.000 4;GG+GA型vs. AA型：P=0.002。中性粒細胞減少——G等位基因vs. A等位基因：P=0.08;GA型vs. GG型：P=0.21;AA型vs. GG型：P=0.46;GA+AA型vs. GG型：P=0.006;GG+GA型vs. AA型：P=0.003。而UGT1A1*28與腹瀉發(fā)生的相關性較小，與中性粒細胞減少的發(fā)生無關。其中，腹瀉——TA6型vs. TA7型：P=0.06;TA6/7型vs. TA6/6型：P=0.48;TA7/7型vs. TA6/6型：P=0.01;TA6/7+TA7/7型vs. TA6/6型：P=0.27;TA6/6+TA6/7型vs. TA7/7型：P=0.42。中性粒細胞減少——TA6型vs. TA7型：P=0.15;TA6/7型vs. TA6/6型：P=0.16;TA7/7型 vs. TA6/6型：P=0.80;TA6/7+TA7/7型 vs. TA6/6型：P=0.13;TA6/6+TA6/7型vs. TA7/7型：P=0.51。Hikino K等[18]對日本生物銀行項目數(shù)據(jù)庫中收錄的數(shù)據(jù)進行研究后也發(fā)現(xiàn)，與UGT1A1*28比較，UGT1A1*6對腫瘤患者發(fā)生CPT-11相關的不良反應（包括血液毒性、消化道毒性和乏力、口腔黏膜炎等其他毒性）的影響更大，并認為UGT1A1*6 AA型可作為不良反應的獨立預測因素[OR=6.59，95%CI（2.33，18.6），P=0.000 70]。Peng H等[10]對我國癌癥患者的研究也得出了相似的結論。綜合上述研究，筆者認為，UGT1A1*6和UGT1A1*28多態(tài)性與CPT-11化療所致的腹瀉及中性粒細胞減少存在一定的相關性，且UGT1A1*6突變的影響較為明顯。但兩個位點對亞洲人群CPT-11相關的不良反應發(fā)生風險影響的差異還有待更多高質量的臨床研究予以驗證。

有研究指出，UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多態(tài)性與含CPT-11方案化療的療效不相關[17，19-22]。然而，Liu XH等[23]發(fā)現(xiàn)，與野生型患者比較，UGT1A1*28突變型患者的客觀緩解率（ORR）更高[OR=1.20，95%CI（1.07，1.34），P=0.016];另一項基于日本人群的研究也發(fā)現(xiàn)，UGT1A1*6和/或UGT1A1*28基因突變型患者具有更長的中位進展時間（5.3個月 vs. 1.8個月，P=0.05）和總生存期（OS）（8.0個月 vs. 4.8個月，P=0.09）[24]。目前，現(xiàn)有研究的結論尚不一致，可能與各研究樣本量大小、研究類型等有關，提示UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多態(tài)性與CPT-11化療療效的相關性有待進一步探討。

1.2 CYP3A編碼基因多態(tài)性

參與藥物代謝的CYP酶包括CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7等4種亞型，目前研究最為集中的是CYP3A4[25]。有研究指出，CPT-11可被CYP3A4和CYP3A5酶代謝為非活性的氧化產(chǎn)物7-乙基-10-[4-N-（5-氨基戊酸）-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿（APC）和7-乙基-10-[4-氨基-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿（NPC），其中NPC可被肝臟的CES進一步水解為SN-38，進而發(fā)揮抑癌作用[26-27]。

CYP3A酶由位于人第7號染色體的CYP3A基因編碼。理論上，CYP3A酶活性減弱或表達減少均可能會導致APC和NPC的生成減少，CPT-11更趨向于CES代謝途徑，使得SN-38的生成增加，從而增加不良反應發(fā)生的風險，故而其編碼基因CYP3A的多態(tài)性可能與CPT-11的不良反應有關[4]。有研究指出，CYP3A4基因型會影響CPT-11的清除率（用咪達唑侖清除率進行評價，r=0.745，P<0.001）[28]。一項研究納入了308例轉移性結直腸癌（mCRC）患者，其中僅有1例發(fā)生了CYP3A4*20（rs67666821）突變，該患者同時也存在UGT1A1*28雜合型突變，但該研究并未發(fā)現(xiàn)CYP3A4*20與CPT-11的不良反應相關[29]。目前，有關CYP3A4或CYP3A5基因多態(tài)性與CPT-11不良反應及化療療效的相關性研究較少，其相關的SNP位點尚未明確，故有待更多的研究深入挖掘。

2 轉運體編碼基因多態(tài)性

2.1 ABC轉運體編碼基因多態(tài)性

ABC轉運蛋白超家族是一組跨膜蛋白，由A～G等7個亞家族成員（ABCA～ABCG）組成[30]。亞家族成員編碼基因中，目前研究最多的是ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2基因，且均被認為與抗腫瘤藥物的代謝和腫瘤細胞的耐藥性有關[31]。

其中，ABCB1位于人染色體7q21，負責編碼P-糖蛋白[P-gp，又稱為多藥耐藥蛋白1（MDR1）]，后者能賦予腫瘤細胞多重耐藥表型，功能位點包括血腦屏障和肝臟[30]。目前研究較多的SNP位點為rs1045642（3435C>T）、rs1128503（1236C>T）、rs2032582（2677G>A/T）[30]。ABCG2位于人染色體4q22，負責編碼乳腺癌耐藥蛋白（BCRP），該基因是一種藥物耐藥基因，研究主要集中于rs7699188（G>A）和-15622（C>T）等SNP位點[30]。ABCC亞家族中，研究較多的ABCC1基因位于人染色體16p13.1，負責編碼多藥耐藥相關蛋白1（MRP1），MRP1的作用是轉運藥物與谷胱甘肽和/或其他有機陰離子結合，研究較多的SNP位點是rs45511401（G>T）;ABCC2基因位于人染色體10q24，編碼多藥耐藥相關蛋白2（MRP2），研究較多的SNP位點是rs2273697（G>A）和rs4148396（C>T）[30]。理論上認為，ABCB1和ABCG2基因多態(tài)性與腫瘤細胞耐藥性有關，故可能對CPT-11的療效產(chǎn)生影響;ABCC1和ABCC2與藥物轉運、代謝有關，故可能對CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN-38的藥動學特征產(chǎn)生影響，從而影響藥物的安全性。

目前，有關ABC轉運體與CPT-11不良反應及化療療效的相關研究較少，僅有幾篇立足于不同角度的研究，且結論各有不同。如Salvador-Martín S等[32]發(fā)現(xiàn)，結直腸癌患者ABCB1基因SNPs位點rs1045642、rs1128503、rs2032582多態(tài)性與CPT-11的總體毒性相關，其中rs1128503、rs2032582兩個位點與血液毒性相關，且突變程度越高，患者的不良反應發(fā)生率則越低（P<0.01）。而Chen S等[33]的研究并未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因上述位點多態(tài)性與患者不良反應發(fā)生的相關性;僅發(fā)現(xiàn)ABCC5基因rs3749438、rs10937158位點單倍體基因型（T-C）與mCRC患者嚴重腹瀉的發(fā)生有關，即攜帶上述單倍體的患者嚴重腹瀉發(fā)生的風險更低（OR=0.43，P=0.001）。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，ABCC5基因rs2292997位點A等位基因和ABCG1基因rs225440位點T等位基因攜帶者嚴重粒細胞減少的發(fā)生率更低，上述兩個等位基因可用于聯(lián)合預測mCRC患者嚴重粒細胞減少發(fā)生的風險（OR=5.93，P=0.000 2）。另一項研究納入了以FOLFIRI方案（CPT-11聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）為一線化療方案的mCRC患者，結果顯示，ABCG2基因rs7699188位點多態(tài)性與患者嚴重毒性反應（包括血液毒性反應和非血液毒性反應）的發(fā)生顯著相關（P<0.01）;隱性遺傳模型分析結果顯示，ABCG2基因突變與化療第1周期3～4級非血液毒性反應發(fā)生風險的升高顯著相關（P=0.001 2）。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，僅ABCB1基因rs2032582（G>T/A）位點多態(tài)性與患者OS顯著相關[OR=0.61，95%CI（0.43，0.88），P=0.007 4]，且該基因突變型患者擁有更長的OS（P=0.005 1）[34]。但是，荷蘭的一項研究指出，CPT-11的化療療效與ABCB1或ABCG2基因多態(tài)性不相關（P>0.5）;且多因素分析結果顯示，二者均不能作為患者無進展生存期（PFS）的獨立預測因素[35]。由此可見，現(xiàn)有關于ABC轉運體編碼基因多態(tài)性與CPT-11不良反應及化療療效相關性研究的數(shù)量有限，且結論也并不一致，故兩者是否相關仍有待大樣本、多中心的研究予以證實。

2.2 OATP轉運體編碼基因多態(tài)性

OATP家族是一類膜轉運載體，由11個成員組成，由SLCO基因家族編碼[36]。其中，OATP1B1特異性表達在肝細胞基底外側膜上，可將血液里的藥物轉運至肝臟，除了可介導如膽紅素、膽汁酸、類固醇和甲狀腺激素等內(nèi)源性底物的攝取外，還可介導一些藥物的轉運，如降血脂藥物（他汀類）、降血糖藥物（瑞格列奈）和抗腫瘤藥物（甲氨蝶呤、CPT-11）[37-38]。CPT-11的活性代謝物SN-38經(jīng)由OATP1B1轉運到肝臟，滅活為SN-38G，后者經(jīng)膽汁排泄進入腸道，在這一過程中，OATP1B1對肝臟中SN-38的攝取量最高[39]。編碼OATP1B1的SLCO1B1基因位于人第12號染色體短臂上，長約109 kb，由1個非編碼外顯子和14個編碼外顯子組成[40]，其中最主要的2個非同義突變?yōu)?88A>G（rs2306283）和521T>C（rs4149056），可產(chǎn)生4種單倍體基因型，即雙突變型SLCO1B1*15（388G521C）、野生型SLCO1B1*1a（388A521T）和單突變型SLCO1B1*1b（388G521T）、SLCO1B1*5（388A521C）[38]。理論上，SLCO1B1基因的突變可影響OATP1B1的轉運活性，從而影響SN-38在肝臟的清除。有研究顯示，SLCO1B1基因多態(tài)性分布存在種族差異，其中521T>C在美國本土人群中的突變率最高（為24.0%），在歐洲人群中為18.0%，在撒哈拉以南非洲人群中為1.9%，而在大洋洲人群中未見[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)，我國人群中388A>G和521T>C的突變率分別為73.4%、14.0%，且以SLCO1B1*1b、*15突變較常見（突變率分別為59.9%、14.0%），與日本人群相似，但與高加索人群和非洲人群存在明顯差異[42]。

多篇個案報道指出，SLCO1B1基因多態(tài)性與SN-38的蓄積相關：1例UGT1A1*6、*28為野生型而SLCO1B1為雙突變型（SLCO1B1*15）的肺癌患者在接受CPT-11（60 mg/m2）聯(lián)合順鉑化療期間，于化療第1周期出現(xiàn)了3級腹瀉和4級白細胞減少、粒細胞減少。該患者使用CPT-11和SN-38后的AUC0-t分別為43%和87%，高于其他10例肺癌患者對應參數(shù)的平均值，這提示雙突變型可能會導致CPT-11和SN-38的蓄積[43]。另有一項個案報道顯示，UGT1A1*6、*28雜合突變合并SLCO1B1*15可能對患者SN-38的蓄積具有協(xié)同或相加作用[44]。Sakaguchi S等[45]發(fā)現(xiàn)，1例UGT1A1*28雜合突變合并SLCO1B1基因521T>C、388A>G突變的11歲鼻咽泡狀橫紋肌肉瘤患兒，在使用CPT-11化療后出現(xiàn)了長時間（至少7周）的4級粒細胞減少，且分析認為UGT1A1、SLCO1B1基因突變可能是導致CPT-11毒性發(fā)生的主要原因。加拿大學者通過比較患者體內(nèi)CPT-11及其代謝物（SN-38、SN-38G、NPC等）的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因rs4149056位點C等位基因與SN-38暴露量的增加顯著相關（P<0.001），且UGT1A1*28突變對上述影響具有相加作用[46]。

目前已發(fā)表研究認為，SLCO1B1基因388A>G多態(tài)性與CPT-11化療療效相關：加拿大的一項研究發(fā)現(xiàn)，與SLCO1B1基因rs2306283位點AA型患者比較，GG型患者的PFS顯著延長[風險比（HR）=1.60，95%CI（1.04，2.46）][46]。另一項前瞻性、多中心藥物遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因AA/AG型患者的CPT-11快速緩解率更高[OR=3.583，95%CI（1.301，9.871），P=0.011]，且AA/AG型是延長患者PFS的獨立預后因素[HR=0.402，95%CI（0.171，0.945），P=0.037][47]。有一項前瞻性隊列研究也發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因AA、AG型患者的臨床獲益率較高，即至少攜帶1個SLCO1B1突變等位基因的患者均處于部分緩解或疾病穩(wěn)定期，其余基因型患者有約45.5%～70.0%處于疾病進展期（P=0.059）[48]。

雖然目前有關SLCO1B1基因多態(tài)性與CPT-11不良反應的研究多為個案報道且證據(jù)級別較低，但結果較為一致。故筆者初步認為，SLCO1B1基因突變與SN-38的蓄積有關，但有待更多高質量的研究予以證實;對于化療療效，現(xiàn)有研究結論尚不一致，但學者更多偏向于SLCO1B1基因rs2306283位點A等位基因可能更有利于患者臨床獲益。

3 結語

隨著化學藥物在臨床上的廣泛應用，研究人員發(fā)現(xiàn)，相同劑量的同一種藥物在不同個體中會產(chǎn)生不同的不良反應及療效，這種差異的產(chǎn)生絕大部分與藥物基因組學相關。CPT-11在臨床應用廣泛，但其劑量限制性毒性及明顯的個體差異使得其臨床應用受到了限制[2-3]。筆者通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)，目前相關代謝酶編碼基因多態(tài)性研究較多且結果較為一致的是UGT1A1*6和UGT1A1*28，其突變等位基因可能會導致患者不良反應（腹瀉和中性粒細胞減少）發(fā)生率更高，提示上述位點突變與CPT-11致不良反應的發(fā)生密切相關。2019年中國臨床腫瘤學會（CSCO）相關指南也指出，UGT1A1*6和UGT1A1*28純合突變型或雙雜合突變型腫瘤患者應減少CPT-11劑量，以降低不良反應發(fā)生的風險[49]。但上述基因的多態(tài)性對CPT-11化療療效的影響仍存有爭議。有關CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2和ABCG2基因多態(tài)性與CPT-11不良反應及化療療效的研究較少，且相關性尚無定論，還有待高質量的研究予以證實，以便為臨床提供更多證據(jù)。多篇案例報道提示，SLCO1B1基因521T>C、388A>G雙突變可能會導致CPT-11及其活性產(chǎn)物SN-38的蓄積，雖證據(jù)級別低，但結果較為一致，具有一定的參考價值;同時，現(xiàn)有研究更傾向于SLCO1B1基因388A>G位點A等位基因是患者臨床獲益的有利因素。鑒于上述研究，筆者認為應加強CYP、ABC等基因的多態(tài)性研究，并綜合考慮經(jīng)濟因素，合理建議患者進行UGT1A1*6、*28和SLCO1B1基因388A>G、521T>C位點的聯(lián)合檢測，以降低患者用藥風險、優(yōu)化其個體化治療方案。

參考文獻

[ 1 ] 王秉陽，黃筱.每年新發(fā)癌癥病例380萬 防癌控癌我們還能做什么[N].科技日報，2019-08-29（07）.

[ 2 ] BAILLY C. Irinotecan：25 years of cancer treatment[J]. Ph- armacol Res，2019. DOI：10.1016/j.phrs.2019.104398.

[ 3 ] DI PAOLO A，BOCCI G，POLILLO M，et al. Pharmacokinetic and pharmacogenetic predictive markers of irinotecan activity and toxicity[J]. Curr Drug Metab，2011，12（10）：932-943.

[ 4 ] PAULIK A，NEKVINDOV? J，F(xiàn)ILIP PS. Irinotecan toxicity during treatment of metastatic colorectal cancer：focus on pharmacogenomics and personalized medicine[J]. Tumori，2018. DOI：10.1177/0300891618811283.

[ 5 ] HAHN RZ，ANTUNES MV，VERZA SG，et al. Pharmacokinetic and pharmacogenetic markers of irinotecan toxicity[J]. Curr Med Chem，2019，26（12）：2085-2107.

[ 6 ] 金蕾，楊麗杰，陳巖，等.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶基因多態(tài)性對藥物代謝影響的研究進展[J].中國藥師，2013，16（1）：33-36.

[ 7 ] PAULIK A，GRIM J，F(xiàn)ILIP S. Predictors of irinotecan toxicity and efficacy in treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Acta Medica：Hradec Kralove，2012，55（4）：153- 159.

[ 8 ] NEGORO Y，YANO R，YOSHIMURA M，et al. Influence of UGT1A1 polymorphism on etoposide plus platinum-induced neutropenia in Japanese patients with small-cell lung cancer[J]. Int J Clin Oncol，2019，24（3）：256-261.

[ 9 ] WANG XF，MA C，GONG FF，et al. Relationship between UGT1A1 gene polymorphisms and irinotecan-induced severe adverse events[J]. Zhonghua Zhongliu Zazhi，2018，40（8）：594-599.

[10] PENG H，DUAN Z，PAN D，et al. UGT1A1 gene polymorphism predicts irinotecan-induced severe neutropenia and diarrhea in Chinese cancer patients[J]. Clin Lab，2017，63（9）：1339-1346.

[11] 王擁軍，趙志剛.精準醫(yī)療與藥物治療個體化實操手冊[M].北京：北京科學技術出版社，2017：379-385.

[12] DE MAN FM，GOEY AKL，VAN SCHAIK RHN，et al. Individualization of irinotecan treatment：a review of pharmacokinetics，pharmacodynamics，and pharmacogenetics[J]. Clin Pharmacokinet，2018，57（10）：1229-1254.

[13] KIMURA K，YAMANO T，IGETA M，et al. UGT1A1 polymorphisms in rectal cancer associated with the efficacy and toxicity of preoperative chemoradiotherapy using irinotecan[J]. Cancer Sci，2018，109（12）：3934-3942.

[14] LI M，ZHANG XF，SUN G，et al. Co-administration risk between regorafenib and irinotecan during the therapy of lung cancer patients[J]. Latin Am J Pharm，2017，36（9）：1796-1800.

[15] YANG Y，ZHOU M，HU M，et al. UGT1A1*6 and UGT1A1*28 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity：a meta-analysis[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2018，14（5）：e479-e489.

[16] ZHANG X，YIN JF，ZHANG J，et al. UGT1A1*6 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced neutropenia：a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2017，80（1）：135-149.

[17] CHEN X，LIU L，GUO Z，et al. UGT1A1 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities and treatment outcome in Asians with lung cancer：a meta-analysis[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2017，79（6）：1109-1117.

[18] HIKINO K，OZEKI T，KOIDO M，et al. Comparison of effects of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 on irinotecan-induced adverse reactions in the Japanese population：analysis of the BioBank Japan Project[J]. J Hum Genet，2019，64（12）：1195-1202.

[19] DIAS MM，MCKINNON RA，SORICH MJ. Impact of the UGT1A1*28 allele on response to irinotecan：a systematic review and meta-analysis[J]. Pharmacogenomics，2012，13（8）：889-899.

[20] LIU X，CHENG D，KUANG Q，et al. Association between UGT1A1*28 polymorphisms and clinical outcomes of irinotecan-based chemotherapies in colorectal cancer：a meta-analysis in Caucasians[J]. PLoS One，2013. DOI：10.1371/journal.pone.0058489.

[21] WANG Y，SHEN L，XU N，et al. UGT1A1 predicts outcome in colorectal cancer treated with irinotecan and fluorouracil[J]. World J Gastroenterol，2012，18（45）：6635- 6644.

[22] BAI Y，WU HW，MA X，et al. Relationship between UGT1A1*6/*28 gene polymorphisms and the efficacy and toxicity of irinotecan-based chemotherapy[J]. Onco Targets Ther，2017. DOI：10.2147/OTT.S137644.

[23] LIU XH，LU J，DUAN W，et al. Predictive value of UGT1A1*28 polymorphism in irinotecan-based chemotherapy[J]. J Cancer，2017，8（4）：691-703.

[24] TAKAHARA N，NAKAI Y，ISAYAMA H，et al. Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1 family polypeptide A1 gene （UGT1A1） polymorphisms are associated with toxicity and efficacy in irinotecan monotherapy for refractory pancreatic cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（1）：85-92.

[25] 胡艷玲，史愛欣，傅得興，等.基因多態(tài)性影響伊立替康療效及毒性作用的研究進展[J].中國新藥雜志，2008，17（15）：1298-1302.

[26] SANTOS A，ZANETTA S，CRESTEIL T，et al. Metabolism of irinotecan （CPT-11） by CYP3A4 and CYP3A5 in humans[J]. Clin Cancer Res，2000，6（5）：2012-2020.

[27] DODDS HM，HAAZ MC，RIOU JF，et al. Identification of a new metabolite of CPT-11 （irinotecan）：pharmacological properties and activation to SN-38[J]. J Pharmacol Exp Ther，1998，286（1）：578-583.

[28] MATHIJSSEN RH，DE JONG FA，VAN SCHAIK RH，? et al. Prediction of irinotecan pharmacokinetics by use of cytochrome P450 3A4 phenotyping probes[J]. J Natl Cancer Inst，2004，96（21）：1585-1592.

[29] RIERA P，SALAZAR J，VIRGILI AC，et al. Relevance of CYP3A4*20，UGT1A1*37 and UGT1A1*28 variants in irinotecan-induced severe toxicity[J]. Br J Clin Pharmacol，2018，84（6）：1389-1392.

[30] DEAN M，RZHETSKY A，ALLIKMETS R. The human ATP-binding cassette （ABC） transporter superfamily[J]. Genome Res，2001，11（7）：1156-1166.

[31] 李雪輕，瞿全新. ABC轉運體與卵巢癌耐藥關系的研究進展[J].國際婦產(chǎn)科學雜志，2009，36（2）：131-134.

[32] SALVADOR-MART?N S，GARC?A-GONZ?LEZ X，GA- RC?A MI，et al. Clinical utility of ABCB1 genotyping for preventing toxicity in treatment with irinotecan[J]. Pharmacol Res，2018. DOI：10.1016/j.phrs.2018.08.026.

[33] CHEN S，VILLENEUVE L，JONKER D，et al. ABCC5 and ABCG1 polymorphisms predict irinotecan-induced severe toxicity in metastatic colorectal cancer patients[J]. Pharmacogenet Genomics，2015，25（12）：573-583.

[34] DE MATTIA E，TOFFOLI G，POLESEL J，et al. Pharmacogenetics of ABC and SLC transporters in metastatic colorectal cancer patients receiving first-line FOLFIRI treatment[J]. Pharmacogenet Genomics，2013，23（10）：549-557.

[35] TRUMPI K，EMMINK BL，PRINS AM，et al. ABC-transporter expression does not correlate with response to irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Cancer，2015，6（11）：1079-1086.

[36] HAGENBUCH B，MEIER PJ. The superfamily of organic anion transporting polypeptides[J]. Biochim Biophys Acta，2003，1609（1）：1-18.

[37] 萬子睿，謝海棠，郭棟，等.焦磷酸測序技術檢測SLCO1B1基因多態(tài)性方法的建立[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17（5）：543-548.

[38] GONG IY，KIM RB. Impact of genetic variation in OATP transporters to drug disposition and response[J]. Drug Metab Pharmacokinet，2013，28（1）：4-18.

[39] FUJITA K，SUGIURA T，OKUMURA H，et al. Direct inhibition and down-regulation by uremic plasma components of hepatic uptake transporter for SN-38，an active metabolite of irinotecan，in humans[J]. Pharm Res，2014，31（1）：204-215.

[40] NIEMI M，PASANEN MK，NEUVONEN PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1：a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake[J]. Pharmacol Rev，2011，63（1）：157-181.

[41] PASANEN MK，NEUVONEN PJ，NIEMI M. Global analysis of genetic variation in SLCO1B1[J]. Pharmacogenomics，2008，9（1）：19-33.

[42] XU LY，HE YJ，ZHANG W，et al. Organic anion transporting polypeptide-1B1 haplotypes in Chinese patients[J]. Acta Pharmacol Sin，2007，28（10）：1693-1697.

[43] TAKANE H，MIYATA M，BURIOKA N，et al. Severe toxicities after irinotecan-based chemotherapy in a patient with lung cancer：a homozygote for the SLCO1B1*15 allele[J]. Ther Drug Monit，2007，29（5）：666-668.

[44] TAKANE H，KAWAMOTO K，SASAKI T，et al. Life- threatening toxicities in a patient with UGT1A1*6/*28 and SLCO1B1*15/*15 genotypes after irinotecan-based chemotherapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2009，63（6）：1165-1169.

[45] SAKAGUCHI S，GARCIA-BOURNISSEN F，KIM R，? ?et al. Prolonged neutropenia after irinotecan-based chemotherapy in a child with polymorphisms of UGT1A1 and SLCO1B1[J]. Arch Dis Child，2009，94（12）：981-982.

[46] TEFT WA，WELCH S，LENEHAN J，et al. OATP1B1 and tumour OATP1B3 modulate exposure，toxicity，and survival after irinotecan-based chemotherapy[J]. Br J Cancer，2015，112（5）：857-865.

[47] HUANG L，ZHANG T，XIE C，et al. SLCO1B1 and SLC19A1 gene variants and irinotecan-induced rapid response and survival：a prospective multicenter pharmacogenetics study of metastatic colorectal cancer[J]. PLoS One，2013. DOI：10.1371/journal.pone.0077223.

[48] TREENERT A，AREEPIUM N，TANASANVIMON S. Effects of ABCC2 and SLCO1B1 polymorphisms on treatment responses in Thai metastatic colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2018，19（10）：2757-2764.

[49] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2019[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：72-73.

（收稿日期：2019-10-28 修回日期：2020-03-31）

（編輯：張元媛）