張鵬，蔣忠勝，胡家光，李敏基，覃川，付凱

柳州市人民醫(yī)院，廣西柳州 545006

自2019年12月在武漢地區(qū)發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)[1～4]以來(lái)，疫情迅速擴(kuò)展至全國(guó)多個(gè)省份，感染人數(shù)逐漸增多，如何早期識(shí)別、早期診斷COVID-19對(duì)于控制傳染源、阻斷傳播途徑，及早控制疫情意義重大。臨床常規(guī)通過(guò)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)確診COVID-19，但由于其假陰性、實(shí)驗(yàn)室要求較高、部分醫(yī)院不能自主完成、部分患者潛伏期超長(zhǎng)等因素，導(dǎo)致COVID-19不能及時(shí)確診，甚至可能漏診。為了早期更準(zhǔn)確識(shí)別COVID-19疑似患者中可能的確診患者，本研究建立了COVID-19臨床診斷評(píng)分體系，并對(duì)其診斷效能進(jìn)行了評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1～2月在柳州市人民醫(yī)院住院治療的 COVID-19患者78例，其中男41例、女37例，年齡(39.0±14.6)歲。CD4+T細(xì)胞中位數(shù)534個(gè) /μL， 有臨床癥狀71例，有典型病毒性肺炎影像學(xué)表現(xiàn)35例，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×109/L的患者19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有明確的流行病學(xué)史(發(fā)病前14 d內(nèi)有武漢市及周邊地區(qū)，或其他有患者報(bào)告社區(qū)的旅行史或居住史，發(fā)病前14 d內(nèi)與新型冠狀病毒感染者(核酸檢測(cè)陽(yáng)性者)有接觸史；發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過(guò)來(lái)自武漢市及周邊地區(qū)，或來(lái)自有患者報(bào)告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；聚集性發(fā)病)；臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；具有COVID-19影像學(xué)特征；發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于14歲；入院時(shí)合并肺部真菌、肺結(jié)核等感染。COVID-19確診患者(實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性)16例，COVID-19疑似患者(有流行病學(xué)史中任意一條，且符合臨床表現(xiàn)中任意2條；無(wú)流行病學(xué)史，符合臨床表現(xiàn)3條，即為疑似患者)62例。COVID-19確診患者中，男9例、女7例，年齡(39.9±12.2)歲；COVID-19疑似患者62例，男42例、女20例，年齡(38.7±15.3)歲，兩組年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 COVID-19臨床診斷評(píng)分體系的建立及診斷效能評(píng)估 收集患者入院時(shí)的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、癥狀、流行病學(xué)史、合并癥、CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD8+T細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)、血小板數(shù)、入院CT影像學(xué)表現(xiàn)、發(fā)病時(shí)間、肝腎功能、肌酶等。首先對(duì)COVID-19確診患者和疑似患者進(jìn)行上述資料的比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析，篩選出對(duì)COVID-19診斷有影響的獨(dú)立變量；根據(jù)每個(gè)獨(dú)立變量的β回歸系數(shù)所占比重設(shè)立相應(yīng)分值，建立COVID-19臨床診斷評(píng)分體系。對(duì)影像學(xué)表現(xiàn)按不同范圍賦值：1分，正常胸片；2分，單側(cè)斑片滲出影；3分，兩側(cè)斑片滲出影或彌漫性單側(cè)滲出影；4分，兩側(cè)多葉彌漫性分布滲出病變[5]。利用ROC確定臨床診斷評(píng)分體系最佳診斷閾值，評(píng)估其對(duì)COVID-19的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19臨床診斷評(píng)分體系 COVID-19確診患者中，有、無(wú)臨床癥狀分別為14、2例，有、無(wú)流行病學(xué)史分別為16、0例；COVID-19疑似患者有、無(wú)癥狀分別為57、5例，有、無(wú)流行病學(xué)史分別為49、13例，兩組比較，χ2分別為0.00、2.66，P分別為0.95、0.10。COVID-19確診患者中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是、否下降(小于1×109/L即為“淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降)分別為7、9例，COVID-19疑似患者分別為12、50例，兩組比較，P=0.75。COVID-19確診患者中影像學(xué)評(píng)分1、2、3、4分分別為0、6、8、2例，疑似患者分別為36、17、7、2例，兩者影像學(xué)評(píng)分構(gòu)成比比較，χ2=21.77，P=0.00。COVID-19確診患者中乳酸脫氫酶、肌酸激酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶分別為(189.96±36.66)、(134.05±185.01)、(26.69±9.92)、(25.13±13.14)U/L，COVID-19疑似患者分別為(188.15±63.40)、(103.98±68.83)、(24.94±18.30 )、(25.94±27.09) U/L，兩組比較，t分別為-0.109、-1.04、-0.368、0.120，P分別為0.91、0.30、0.71、0.91。

上述指標(biāo)比較結(jié)果顯示，COVID-19確診與疑似患者肺部CT評(píng)分、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×109/L比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，流行病學(xué)史、臨床癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但根據(jù)診療方案[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)，流行病學(xué)史、臨床癥狀對(duì)COVID-19臨床診斷不可或缺，因此將以上4個(gè)因素納入多因素分析。見(jiàn)表1。

表1 COVID-19影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，只有肺部CT評(píng)分對(duì)臨床診斷有意義，但根據(jù)臨床實(shí)際情況，上述幾個(gè)因素是COVID-19診斷的基本條件，因此將上述幾個(gè)因素均納入COVID-19臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)回歸系數(shù)β得到COVID-19的臨床診斷評(píng)分 。具體如下：有流行病學(xué)史，70分；有癥狀，1分；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×109/L，2分；肺部CT評(píng)分，6分。即COVID-19臨床診斷評(píng)分=70×流行病學(xué)史+1×癥狀+2×(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×109/L)+6×(肺部CT評(píng)分)。

2.2 COVID-19臨床診斷評(píng)分的診斷效能 COVID-19臨床診斷評(píng)分體系的ROC見(jiàn)圖1。當(dāng)COVID-19臨床診斷評(píng)分體系ROC下面積為0.889(95%CI：0.816～0.960 ，P<0.05)時(shí), 臨床診斷評(píng)分體系診斷COVID-19的最佳診斷界值為81分，靈敏度、特異度分別為100%、77.4%。

圖1 COVID-19臨床診斷評(píng)分體系診斷COVID-19的ROC

3 討論

新型冠狀病毒是一種新發(fā)的β屬冠狀病毒，主要通過(guò)呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，人群普遍易感，由于其高傳染性，短期內(nèi)在國(guó)內(nèi)外多個(gè)國(guó)家和地區(qū)出現(xiàn)感染患者。阻斷新發(fā)傳染病的傳播，最重要在于及早發(fā)現(xiàn)并控制傳染源。目前診斷COVID-19金標(biāo)準(zhǔn)為核酸檢測(cè)陽(yáng)性，但由于其存在假陰性，及部分患者超長(zhǎng)的潛伏期，且部分醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室條件達(dá)不到生物安全標(biāo)準(zhǔn)，不能開(kāi)展該項(xiàng)目，也給COVID-19第一時(shí)間診斷帶來(lái)不便。因此，在當(dāng)前醫(yī)療資源相對(duì)不足情況下，如何對(duì)大量的疑似COVID-19患者臨床資料進(jìn)行量化，明確患者的確診風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于合理使用醫(yī)療資源、精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。

本研究成功建立了COVID-19臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)，COVID-19的臨床診斷評(píng)分=70×流行病學(xué)史+1×癥狀+2×(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×109/L)+6×(肺部CT評(píng)分)。當(dāng)評(píng)分達(dá)到81分時(shí)，COVID-19疑似患者有88.9%可能為確診患者，即核酸陽(yáng)性，提示對(duì)于此類(lèi)患者如核酸陰性，需延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，多次復(fù)查核酸，防止假陰性。同時(shí)，在COVID-19臨床診斷評(píng)分體系中，臨床癥狀和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的權(quán)重系數(shù)較低，與按新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第五版)[1]診斷的疑似患者和確診患者臨床癥狀和血常規(guī)差異較小有關(guān)。流行病學(xué)史在患者COVID-19診斷評(píng)分中權(quán)重較高，進(jìn)一步明確了流行病學(xué)史在COVID-19診斷中的重要性。莊英杰等[6]對(duì)26例COVID-19確診患者進(jìn)行臨床和流行病學(xué)特征分析，結(jié)果顯示26例COVID-19確診患者中的17例患者具有武漢旅居史以及與湖北來(lái)京人員密切接觸史[7],因此多數(shù)患者感染發(fā)病原因與湖北和武漢COVID-19暴發(fā)疫情有關(guān)聯(lián),屬于傳入性一代或二代患者。本研究中，16例COVID-19確診患者，14例有武漢旅居史或者與湖北回柳州人員密切接觸史，2例與COVID-19確診患者有密切接觸史，甚至個(gè)別患者與患者同乘一次車(chē)即感染，進(jìn)一步證明人與人之間可以相互傳播且傳染力較強(qiáng)[8]。因此，在COVID-19診斷中，詳細(xì)的流行病學(xué)史至關(guān)重要。

目前研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19早期病變表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)磨玻璃樣密度(GGO)結(jié)節(jié)狀、斑片或片狀影，常分布于外 1/3 肺野、胸膜下。病灶進(jìn)展可累及多個(gè)肺葉，下葉居多，進(jìn)而雙肺呈彌漫性病變，肺實(shí)質(zhì)廣泛滲出、實(shí)變，實(shí)變影為主[4]。傅鋼澤等[9]對(duì)胸部 CT 檢查在COVID-19患者篩查中應(yīng)用的研究發(fā)現(xiàn)，在溫州的COVID-19患者中，胸部 CT 檢查陽(yáng)性率可達(dá)到88.6%(31/35)，但CT陽(yáng)性患者發(fā)病時(shí)間中位數(shù)為4 d；在該組患者中CT陰性患者3例發(fā)病時(shí)間小于2 d(3/4)；提示對(duì)于COVID-19患者胸部影像學(xué)檢查陰性值得關(guān)注，即針對(duì)早期癥狀患者尤其是發(fā)病時(shí)間≤2 d的COVID-19患者CT檢查若為陰性，仍需后續(xù) CT 隨訪(fǎng)以排除COVID-19發(fā)生的可能。我們通過(guò)對(duì)入組患者的影像學(xué)不同表現(xiàn)進(jìn)行賦值后發(fā)現(xiàn)， COVID-19疑似患者和確診患者肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在COVID-19臨床診斷評(píng)分體系中權(quán)重系數(shù)較高,提示在COVID-19疑似患者中，監(jiān)測(cè)肺部影像學(xué)變化，對(duì)于明確COVID-19診斷具有指導(dǎo)價(jià)值。

新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)[1]中提到部分COVID-19患者可能出現(xiàn)肝酶、乳酸脫氫酶、肌酶升高。乳酸脫氫酶是糖酵解途徑中一種重要的酶，廣泛存在于組織細(xì)胞中，肺內(nèi)含量最高，當(dāng)出現(xiàn)肺損傷，組織缺氧，即可出現(xiàn)乳酸脫氫酶升高；而在缺氧、內(nèi)毒素血癥、炎癥因子等作用下，同樣可能引起肝臟、心臟等損傷，導(dǎo)致肌酶、肝酶升高。周忠霞等[10]研究認(rèn)為，乳酸脫氫酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶與肺部炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)，是評(píng)價(jià)患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)；但本研究中未發(fā)現(xiàn)COVID-19確診與疑似患者乳酸脫氫酶、肌酸激酶、門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與入組的COVID-19確診患者樣本量較少，且以輕癥為主有關(guān)。

綜上所述，我們成功建立了COVID-19臨床診斷評(píng)分系統(tǒng)，且經(jīng)過(guò)評(píng)估發(fā)現(xiàn)其對(duì)COVID-19有較好的診斷效能，利用此評(píng)分系統(tǒng)可以指導(dǎo)臨床上對(duì)于COVID-19疑似患者的確診，但由于樣本量的局限及入組患者中重型及以上的患者較少，其臨床應(yīng)用價(jià)值有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。