楊海梅，劉相良，楊曉強，李薇

1吉林大學(xué)第一醫(yī)院，長春130021；2 合肥市長豐縣人民醫(yī)院

2015年中國新發(fā)乳腺癌病例達27．2萬， 死亡約7萬余例[1]。在過去的20年間，中國女性乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)快速增長趨勢，年平均增長率3%～4%[2]。乳腺癌的發(fā)生受到多方面因素的影響，包括遺傳、環(huán)境、激素、心理及生理狀態(tài)等。現(xiàn)代經(jīng)濟水平飛速發(fā)展，隨著人們飲食習(xí)慣和生活方式的改變，肥胖已成為全球性的公共衛(wèi)生負擔(dān)。肥胖或體質(zhì)量增加被認為是可能會影響乳腺癌發(fā)病率的潛在風(fēng)險因素。一項納入282 000例患者的薈萃分析表明，罹患乳腺癌的風(fēng)險隨BMI升高而增加，BMI>30 kg/m2的乳腺癌患病風(fēng)險增加了1.3～2倍，肥胖可顯著增加乳腺癌患病風(fēng)險[2]。近年，研究者對乳腺癌與肥胖的關(guān)系做了較多流行病學(xué)研究，但由于肥胖對不同經(jīng)期狀態(tài)、不同種族女性乳腺癌的影響不同，結(jié)論尚未統(tǒng)一；肥胖在乳腺癌疾病進展、預(yù)后中的具體作用及機制尚不清楚。本研究就肥胖對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的影響及肥胖促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)機制的研究進展作一綜述。

1 肥胖對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響及其機制

1.1 肥胖對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響 肥胖對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響因患者經(jīng)期狀態(tài)的不同而異，肥胖不僅不增加絕經(jīng)前乳腺癌患者患病風(fēng)險，肥胖程度反而與罹患乳腺癌的風(fēng)險呈負相關(guān)，具有潛在的保護效應(yīng)；肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌的確定風(fēng)險因素。

肥胖對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響因患者經(jīng)期狀態(tài)的不同而異，文獻中有大量證據(jù)支持絕經(jīng)后婦女BMI增加與乳腺癌風(fēng)險增加之間的關(guān)系，而對絕經(jīng)前婦女的研究較少且結(jié)果不一致。大多數(shù)研究[3]認為，對于絕經(jīng)前乳腺癌患者而言，肥胖不僅不增加乳腺癌患病風(fēng)險，肥胖程度反而與罹患乳腺癌的風(fēng)險呈負相關(guān)，具有潛在的保護效應(yīng)。一項薈萃分析[4]結(jié)果發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險呈反比關(guān)系，且BMI>31 kg/m2較BMI<21 kg/m2的絕經(jīng)前女性乳腺癌風(fēng)險降低了46%。有研究[5]表明，絕經(jīng)前BMI≥30 kg/m2者乳腺癌患病風(fēng)險低于BMI正常者(OR=0.5; 95%CI: 0.4～0.8),且在絕經(jīng)后10年內(nèi)這種保護作用仍然存在(OR=0.6; 95%CI: 0.4～0.9)。但也有研究結(jié)果與其相反，如Cecchini等[6]分析來自國家外科輔助乳腺和腸道項目(NSABP)P-1(乳腺癌預(yù)防試驗)和STAR(他莫昔芬和雷洛昔芬研究)的數(shù)據(jù)結(jié)果表明，BMI水平升高與年齡>35歲的絕經(jīng)前女性乳腺癌風(fēng)險增加顯著相關(guān)，侵襲性乳腺癌風(fēng)險增加與絕經(jīng)前女性的高BMI(P=0.01)顯著相關(guān)。一項包括2 659例浸潤性乳腺癌的病例研究[7]結(jié)果表明，絕經(jīng)前婦女三陰性乳腺癌風(fēng)險與BMI呈正相關(guān)，且BMI每增加5 kg/m2,TBNC風(fēng)險增加16%。但另一項[8]對6個歐洲國家的40 429例絕經(jīng)前女性進行了5.8年的隨訪發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量的改變與絕經(jīng)前婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險不具有相關(guān)性。以上結(jié)果可能的原因為絕經(jīng)前乳腺癌和不同種族人群超重或肥胖之間的關(guān)系存在差異。一項根據(jù)種族劃分的超重、肥胖和絕經(jīng)前乳腺癌風(fēng)險的薈萃分析結(jié)果表明，BMI增加與絕經(jīng)前乳腺癌風(fēng)險呈負相關(guān)。在按種族分類后，僅在非裔人群和高加索人之間存在負相關(guān);而在亞洲婦女中，呈顯著正相關(guān)。腰臀比(WHR)每增加0.1個單位與絕經(jīng)前乳腺癌呈正相關(guān)，影響最大的是亞洲婦女，而對非洲婦女和高加索婦女的影響較小[9]?？梢娫谘芯拷^經(jīng)前乳腺癌時需同時考慮脂肪分布及種族因素。

研究報道，根據(jù)BMI判斷的肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌的確定風(fēng)險因素。Bhaskaran等[10]對524萬例英國的研究對象進行7.5年的隨訪，研究結(jié)果表明，BMI與絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病率成正相關(guān)，BMI指數(shù)每增加5 kg/m2，絕經(jīng)后患乳腺癌的風(fēng)險率增加 5%。Munsell等[11]對89份流行病學(xué)報告進行的薈萃分析顯示，BMI與絕經(jīng)后乳腺癌呈正相關(guān)(RR=1.18，95%CI：1.12～1.25)。BMI基線低于25的女性在隨訪期間體質(zhì)量增加超過5%，患乳腺癌的風(fēng)險隨之增高[1．36(1．1～1．65)]。但基線狀態(tài)即超重或肥胖的女性在隨訪期間體質(zhì)量變化(增加或減低)卻與乳腺癌的發(fā)生無關(guān)。

盡管BMI是用于表征身體成分最常用的指標(biāo)，但它不能區(qū)分瘦體組織和脂肪量，或者表征體脂分布，因此具有相同BMI的個體可以具有不同的身體成分。即使BMI正常，患有代謝綜合征或體表測量指標(biāo)符合中心型肥胖的絕經(jīng)后婦女乳腺癌患病風(fēng)險亦增加[12]。近期有研究[13]利用生物電阻抗技術(shù)通過檢測人體成分來評估體脂量與乳腺癌之間的關(guān)系，但由于生物電阻抗技術(shù)受種族、性別、體液分布等因素的影響，結(jié)果不盡相同。

腹部內(nèi)臟脂肪被認為是促進乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的肥胖相關(guān)代謝和激素變化的主要原因[14]。腰圍、腰臀比通常被作為反映中心型肥胖的體表測量指標(biāo)。但由于腹部脂肪受人為測量結(jié)果差異及年齡等其他因素影響，研究結(jié)果存在差異。印度的一項病例對照研究[5]表明，中心型肥胖是乳腺癌的一個關(guān)鍵風(fēng)險因素，如果WHR>0.95，乳腺癌患病率均會增加，且與絕經(jīng)期或激素受體狀態(tài)均無關(guān)。Guo等[13]對英國162 691例絕經(jīng)后婦女的大型前瞻性研究表明，肥胖指標(biāo)均與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險存在正相關(guān)關(guān)系,但腹部肥胖與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險之間無相關(guān)性，而絕經(jīng)后乳腺癌與中心性肥胖的人體測量指標(biāo)之間的所有關(guān)聯(lián)在調(diào)整總體脂肪量后減弱，提示全身脂肪是絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險的潛在預(yù)測因子。

近年研究認為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境密不可分，乳腺組織學(xué)構(gòu)成中，脂肪組織占90%，是乳腺癌腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。腫瘤的進展依賴于營養(yǎng)和氧供應(yīng)的血管生成，以及轉(zhuǎn)移性擴散的淋巴管生成,肥胖患者脂肪組織分泌的炎性介質(zhì)和促血管生成的脂肪因子，促進了腫瘤的進展[15]。

有研究[16～18]結(jié)果顯示，與體質(zhì)量正?；颊呦啾龋逝秩橄侔┗颊叩哪挲g更大、腫瘤腫塊更大、疾病分期更晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率更大。研究[19]發(fā)現(xiàn)，將高脂飲食小鼠衍生的腫瘤細胞移植到常規(guī)飲食小鼠中，可以加快腫瘤的生長速度、促進肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。一項納入1 446例乳腺癌患者的橫斷面研究表明，肥胖患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級更高[20]。Ewertz等[21]分析BMI與乳腺癌結(jié)局之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與正常體質(zhì)量患者相比，肥胖患者在隨訪10年后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險高46%。

1.2 肥胖影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的潛在生物學(xué)機制 肥胖對乳腺癌的影響具有十分復(fù)雜的潛在分子機制，肥胖引起的以高血糖、高胰島素血癥、血脂異常等為主要表現(xiàn)的代謝綜合征(MS)，不僅被認是心血管疾病的危險因素，還與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密不可分。肥胖女性中脂肪細胞因子的失調(diào)、胰島素和類胰島素生長因子(IGF)系統(tǒng)紊亂、雌激素水平異常增高等均可增加罹患乳腺癌風(fēng)險。

1.2.1 脂肪細胞因子失調(diào) 脂肪組織傳統(tǒng)上被認為是脂質(zhì)儲存和動員的器官，最近被認為是一種活躍的內(nèi)分泌器官，因為它能夠分泌大量調(diào)節(jié)各種信號級聯(lián)的生物活性介質(zhì)。MS患者脂肪組織的特征在于細胞因子產(chǎn)生的失調(diào)，常見的有腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、瘦素、脂聯(lián)素等，其均可以直接或間接影響機體的免疫與炎癥反應(yīng)，這種炎癥及其介質(zhì)可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。Han等[23]研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪組織能夠包含大量記憶淋巴細胞群體，受過感染的小鼠會誘導(dǎo)白色脂肪組織內(nèi)的記憶T細胞產(chǎn)生記憶應(yīng)答，還會伴隨脂代謝的崩潰以及抗微生物應(yīng)答信號通路的上調(diào)，該研究表明白色脂肪組織可能是免疫記憶的一個重要組成成分。在探究沙特女性的MS標(biāo)志物與早期乳腺癌關(guān)系的研究表明，CRP和BMI之間存在正相關(guān)關(guān)系，ANG Ⅱ與甘油三酯之間存在正相關(guān)，HDL與脂聯(lián)素之間存在負相關(guān)，新診斷的乳腺癌患者代謝變化與全身應(yīng)激反應(yīng)一致，可能是因為癌癥的存在激活了應(yīng)激系統(tǒng)，反過來進一步將現(xiàn)有的代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谀[瘤生長的環(huán)境。

1.2.2 胰島素和IGF系統(tǒng)紊亂 以肥胖為中心的MS的病理生理狀態(tài)是胰島素抵抗，肥胖患者中胰島素水平升高，可直接促進乳腺組織和腫瘤細胞的增殖，促進乳腺癌發(fā)展，高胰島素血癥可以通過抑致性激素結(jié)合球蛋白在肝臟的合成及IGF-1的產(chǎn)生間接調(diào)控腫瘤細胞的增殖。Dalamaga等[24]在排除了合并有糖尿病的760例絕經(jīng)后乳腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，26.4%患者存在胰島素抵抗，該研究結(jié)果表明，胰島素抵抗與絕經(jīng)后婦女的肥胖、腫瘤增殖及Luminal B亞型乳腺癌顯著相關(guān)，胰島素抵抗可能是決定絕經(jīng)后乳腺癌預(yù)后的一個因素。流行病學(xué)證據(jù)表明，絕經(jīng)前后胰島素抵抗、MS、2型糖尿病可能增加乳腺癌的患病風(fēng)險[25]。國內(nèi)外均有研究表明，合并糖尿病影響乳腺癌患者的預(yù)后，而使用二甲雙胍類藥物治療能改善預(yù)后。

1.2.3 雌激素水平異常升高 多數(shù)研究認為，肥胖導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病率升高主要是因為雌激素的異常。對于絕經(jīng)后的婦女，雌激素產(chǎn)生的主要來源是脂肪組織，通過脂肪組織中的細胞色素P450酶系的芳香化作用由雄激素轉(zhuǎn)化而來，因此肥胖絕經(jīng)后婦女具有較高的循環(huán)雌激素水平。9項前瞻性研究[26]分析顯示，雌激素水平升高導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著增加。肥胖在絕經(jīng)前女性患乳腺癌風(fēng)險中起保護作用，機制可能是肥胖增加了絕經(jīng)前女性的無排卵月經(jīng)周期，從而使性激素類固醇減少。

2 肥胖對乳腺癌治療及預(yù)后的影響

肥胖除了對乳腺癌患病風(fēng)險、發(fā)生、發(fā)展的影響外，還會影響乳腺癌的治療，進一步影響患者預(yù)后及療效。肥胖是眾所周知的乳房切除或重建術(shù)后并發(fā)癥的影響因素之一，肥胖患者術(shù)后感染、傷口裂開、靜脈血栓栓塞、肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率較體質(zhì)量正常乳腺癌患者高。

人體成分與機體內(nèi)藥代動力學(xué)過程密切相關(guān)，瘦體組織和脂肪組織的含量會影響水溶性及脂溶性化療藥物在機體內(nèi)的分布、代謝等，導(dǎo)致藥物的分布容積、血藥濃度等發(fā)生改變，從而影響抗腫瘤藥物毒性及療效。目前臨床上抗腫瘤藥物劑量的給藥標(biāo)準仍是依據(jù)BSA，腫瘤學(xué)家因考慮藥物過量的不良作用而傾向于將BSA限制在2.0 m2作為計算肥胖患者化療劑量的閾值，但美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)最近發(fā)布的指南認為沒有證據(jù)表明，接受完全體質(zhì)量劑量化療藥物的肥胖患者短期和長期不良反應(yīng)增加[27]。研究[28]表明，高達40%的肥胖患者接受的化療藥物治療劑量不是基于實際體質(zhì)量。有研究[29]認為，低于實際體質(zhì)量的化療藥物劑量和不必要的低劑量化療可能是超重和肥胖患者預(yù)后較差、病死率高的原因之一。對于乳腺體積較大的肥胖女性，輔助放療晚期并發(fā)癥的發(fā)生率相對更高。一項大型的前瞻性臨床試驗[30]，比較他莫昔芬與阿那曲唑輔助內(nèi)分泌治療5年的療效，結(jié)果表明肥胖患者的預(yù)后較差。肥胖已經(jīng)被確定為乳腺癌患者預(yù)后因素之一，最近的薈萃分析[31]顯示，肥胖與正常體質(zhì)量的乳腺癌患者相比復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險增加30%。

總之，肥胖影響了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后，肥胖促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機制主要是通過影響脂肪細胞因子、胰島素、雌激素水平而發(fā)揮作用。合理、有效的減重干預(yù)或體育鍛煉作為一種健康的生活方式，對乳腺癌的影響越來越重要，未來可能成為肥胖乳腺癌患者改善生活質(zhì)量、延長生存期的重要輔助治療手段。