尹利敏

【摘要】 目的：對絕經(jīng)后應(yīng)用替勃龍過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因進(jìn)行分析和處理。方法：于2016年1月-2019年1月在筆者所在醫(yī)院進(jìn)行治療的圍絕經(jīng)期女性患者中選擇100例進(jìn)行本次研究，按照是否應(yīng)用替勃龍治療分為對照組（n=50）和觀察組（n=50），其中對照組未應(yīng)用替勃龍進(jìn)行治療，觀察組應(yīng)用替勃龍進(jìn)行治療。對兩者異常子宮出血發(fā)生率，子宮內(nèi)膜組織中VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、Ang-2（血管生成素-2）和MVD（微血管密度）表達(dá)情況進(jìn)行分析。結(jié)果：觀察組異常子宮出血發(fā)生率（26.00%）高于對照組（10.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組VEGF、Ang-2陽性表達(dá)率、過表達(dá)率和MCD計(jì)數(shù)結(jié)果均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在女性絕經(jīng)后應(yīng)用替勃龍進(jìn)行治療的過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因可能與替勃龍誘導(dǎo)了子宮內(nèi)膜組織中血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素-2的過度生成，從而引起血管不穩(wěn)定、過度生成有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng) 替勃龍 異常子宮出血 血管內(nèi)皮生長因子 血管生成素-2

[Abstract] Objective： To analyze and deal with the causes of abnormal uterine bleeding during the application of Tibolone in postmenopausal women. Method： From January 2016 to January 2019， 100 perimenopausal female patients were selected for this study. According to whether Tibolone was used， they were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50）. The control group was not treated with Tibolone， and the observation group was treated with Tibolone. The incidence of abnormal uterine bleeding， VEGF （vascular endothelial growth factor）， Ang-2 （angiogenin-2） and MVD （microvascular density） expression in endometrial tissues were analyzed. Result： The incidence of abnormal uterine bleeding in the observation group （26.00%） was higher than that in the control group （10.00%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. The positive expression rate， over expression rate of VEGF and angiogenin-2， and MCD count results in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The reason of abnormal uterine bleeding in the treatment of postmenopausal women with tibolone may be related to the over production of vascular endothelial growth factor and angiopoietin-2 in endometrial tissue induced by tibolone， which may lead to the instability and over production of blood vessels.

女性在停止月經(jīng)后卵巢功能出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，由此會(huì)引發(fā)一系列如陰道干澀、泌尿系統(tǒng)感染、腰腿酸痛、難以入眠等癥狀，對女性的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。目前臨床上主要應(yīng)用替勃龍作為激素補(bǔ)充治療療法的藥物進(jìn)行治療，能夠顯著改善絕經(jīng)期出現(xiàn)的臨床癥狀[1]?；诖耍疚臑榱藢^經(jīng)后應(yīng)用替勃龍過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因進(jìn)行分析和處理，特作出如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年1月-2019年1月在筆者所在醫(yī)院進(jìn)行治療的圍絕經(jīng)期女性患者中選擇100例進(jìn)行本次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）絕經(jīng)時(shí)間大于1年且血促卵泡激素含量<40 IU/L，雌二醇含量小于20 pg/ml;（2）存在子宮和卵巢;（3）無宮內(nèi)節(jié)育器[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮內(nèi)膜發(fā)生病變;（2）有凝血功能障礙或其他全身性疾病;（3）過往曾接受過激素治療或者對研究相關(guān)激素藥物過敏[3]。按照是否應(yīng)用替勃龍治療分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組年齡42～60歲，平均（51.5±5.4）歲;絕經(jīng)年齡40～58歲，平均（49.4±4.6歲）;平均絕經(jīng)時(shí)間（3.13±0.67）年。觀察組年齡44～64歲，平均（54.3±4.7）歲;絕經(jīng)年齡42～56歲，平均（49.6±5.7）歲;平均絕經(jīng)時(shí)間（3.34±0.72）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組未應(yīng)用替勃龍治療，觀察組應(yīng)用替勃龍片（生產(chǎn)企業(yè)：N.V.Organon;批準(zhǔn)文號：H20160575）進(jìn)行治療，1次/d，2.5 mg/次，口服，連續(xù)服用3個(gè)月。

利用免疫組化法和SP法對兩組子宮出血患者子宮內(nèi)膜組織中VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、Ang-2（血管生成素-2）和MVD（微血管密度）的表達(dá)情況進(jìn)行分析[4]。

將收集到的患者新鮮子宮內(nèi)膜組織樣本固定在濃度為10%的福爾馬林溶液中24 h，采用石蠟進(jìn)行包埋后進(jìn)行切片，保證厚度約為5 μm且連續(xù)不間斷。

1.3 檢測結(jié)果判定

血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素-2的判定：表達(dá)情況得分=陽性細(xì)胞數(shù)×染色強(qiáng)度。在高倍顯微鏡下觀察顯示陽性細(xì)胞≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分;染色為黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。得分為0分說明為陰性，1～4分說明為弱陽性，5～8分說明為陽性，9～12分說明為強(qiáng)陽性，陽性表達(dá)包括弱陽性、陽性及強(qiáng)陽性，過度表達(dá)包括陽性和強(qiáng)陽性[5-6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組異常子宮出血情況比較

觀察組發(fā)生異常子宮出血13例，發(fā)生率為26.00%;對照組發(fā)生異常子宮出血5例，發(fā)生率為10.00%，觀察組發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜組織中血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)情況比較

觀察組血管內(nèi)皮生長因子陽性表達(dá)率為96.00%，過度表達(dá)率為40.00%，均高于對照組的38.00%、18.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組子宮內(nèi)膜組織中血管生成素-2表達(dá)情況比較

觀察組血管生成素-2陽性表達(dá)率為88.00%，過度表達(dá)率為60.00%，均高于對照組的60.00%、30.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組子宮內(nèi)膜組織中MVD表達(dá)情況

觀察組患者M(jìn)VD含量為（26.42±6.28）EU/ml，高于對照組的（18.94±4.63）EU/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.779，P<0.05）。

3 討論

女性在絕經(jīng)過后，由于卵巢的功能衰退，會(huì)導(dǎo)致一系列絕經(jīng)癥狀產(chǎn)生，對女性患者的身體造成傷害，同時(shí)影響到患者的生活質(zhì)量[7]。有調(diào)查顯示，全國中年絕經(jīng)婦女中61%以上都會(huì)出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀，目前臨床上主要應(yīng)用替勃龍對絕經(jīng)相關(guān)癥狀進(jìn)行治療。然而，在應(yīng)用替勃龍進(jìn)行治療的過程中由替勃龍引起的其他癥狀，如異常子宮出血等又成為了新的治療問題[8]。

絕經(jīng)后應(yīng)用替勃龍進(jìn)行治療期間出現(xiàn)的異常子宮出血大多數(shù)為突破性出血，這與血管的穩(wěn)定性有著密切的聯(lián)系。有研究表明，血管的穩(wěn)定性與血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素-2和微血管密度有關(guān)[9]。

目前臨床上對于絕經(jīng)期應(yīng)用替勃龍發(fā)生異常子宮出血的治療方案主要有藥物治療和手術(shù)治療兩種，其中藥物治療又分為性激素治療和一般藥物治療。其中性激素治療包括雌性激素、雄性激素和孕激素治療止血，臨床具體使用哪種性激素進(jìn)行治療應(yīng)結(jié)合患者的病情綜合考慮[10]。為了防止絕經(jīng)期患者再次出血，控制出血量，同時(shí)也為了預(yù)防發(fā)生子宮內(nèi)膜增生，藥物治療一般要進(jìn)行3個(gè)周期，其常用的方法有兩種—人工周期、避孕藥和孕激素后半周期療法。人工周期是在停止用藥子宮出血第5天開始，讓患者每晚服用0.25 mg乙烯雌酚，用藥持續(xù)21 d。在服用乙烯雌酚的第11天，增加服用8～10 mg甲羥孕酮。若停藥3～7 d后出血，則在出血的第5天開始重復(fù)用藥，持續(xù)3～5個(gè)周期。

手術(shù)治療有四種，分別是診斷性刮宮術(shù)、子宮內(nèi)膜切除術(shù)、宮腔注藥和子宮切除術(shù)。（1）診斷性刮宮術(shù)：所有治療方式中止血最快的方式，而且對刮除的子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行病理檢查還能排除其他病變[11]。（2）子宮內(nèi)膜切除術(shù)：隨著科技的進(jìn)步，子宮內(nèi)膜切除術(shù)的治療也在與時(shí)俱進(jìn)，以目前的醫(yī)療水平，切除子宮內(nèi)膜已經(jīng)不需要宮腔鏡的引導(dǎo)就能進(jìn)行。它的優(yōu)點(diǎn)是操作簡單、快捷，手術(shù)過程短，對患者傷害降到最低，同時(shí)產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用較低，大部分家庭都能承擔(dān)。（3）宮腔注藥：就是將無水乙醇注入宮腔，通過凝固來殺死組織蛋白的活性，從而達(dá)到止血的目的。（4）子宮切除術(shù)：是在上述治療方法效果都不理想，或者患者存在嚴(yán)重的貧血癥狀，病情復(fù)雜、嚴(yán)重，甚至有可能病變的情況下才考慮的治療方法。

盛秋等[12]對461例具有絕經(jīng)相關(guān)癥狀的女性患者展開研究，在分組后發(fā)現(xiàn)采用替勃龍進(jìn)行治療的患者子宮異常出血發(fā)生率（14.07%）高于未使用替勃龍治療患者（7.06%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而且前者子宮內(nèi)膜組織中血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素-2的表達(dá)率和過度表達(dá)率均高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)研究結(jié)果，最后得出“血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素-2可能與絕經(jīng)期異常子宮出血有關(guān)”這一結(jié)論。

綜上所述，在女性絕經(jīng)后應(yīng)用替勃龍進(jìn)行治療的過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因可能與替勃龍誘導(dǎo)了子宮內(nèi)膜組織中血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素-2的過度生成，從而引起血管不穩(wěn)定，過度生成有關(guān)。

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（收稿日期：2019-12-24） （本文編輯：馬竹君）