王勇 陳祖金 駱書(shū)霞 劉玨蓬 陳麗

【摘要】 目的：探討氟哌啶醇和齊拉西酮單藥方案對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者療效及安全性。方法：選取筆者所在醫(yī)院2016年1月-2018年6月收治首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者130例，隨機(jī)分為A組和B組，每組65例，分別采用氟哌啶醇和齊拉西酮治療。比較兩組近期療效、治療前后PANSS-EC量表評(píng)分、治療后TESS量表評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前后QTc間期。結(jié)果：兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評(píng)分均顯著低于治療前（P<0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后TESS量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;B組震顫、靜坐不能、心動(dòng)過(guò)速及逆轉(zhuǎn)性痙攣發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05）;兩組嗜睡、肌強(qiáng)直、惡心嘔吐及頭暈發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前后QTc間期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：采用氟哌啶醇和齊拉西酮單藥治療首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者，病情控制效果相似，但齊拉西酮更有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 氟哌啶醇 齊拉西酮 精神分裂癥 急性激越癥狀

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Haloperidol and Ziprasidone monotherapy on first episode and untreated patients with acute agitation in schizophrenia. Method： A total of 130 first episode and untreated patients with acute agitation in schizophrenia were chosen from January 2016 to June 2018 in our hospital and randomly divided into the group A and the group B， 65 cases in each group， treated with Haloperidol and Ziprasidone respectively. And the clinical efficacy for short-term and the PANSS-EC scale scores before and after treatment， the TESS scale scores after treatment， the incidences of adverse reactions and QTc interval before and after treatment of two groups were compared. Result： The total efficiency rate was compared between the two groups， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The PANSS-EC scale scores after treatment of two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. The PANSS-EC scale scores after treatment were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The TESS scale scores after treatment were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidences of tremor， cathisophobia， tachycardia and retrograde spasm in the group B were significantly lower than those of the group A （P<0.05）. The incidences of somnolence， myotonia， nausea and vomiting and dizziness were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The QTc interval before and after treatment of two groups were compared， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Haloperidol and Ziprasidone monotherapy in the treatment of first episode and untreated patients with acute agitation in schizophrenia， the disease control effect is similar， but Ziprasidone is more helpful to reduce the risk of adverse reactions.

激越癥狀是精神分裂癥急性期常見(jiàn)并發(fā)癥之一。流行病學(xué)報(bào)道顯示，激越癥狀發(fā)生率為20%～35%，且多見(jiàn)于新住院患者[1]。精神分裂癥伴急性激越癥狀多不可預(yù)知，患者主要表現(xiàn)為興奮、沖動(dòng)及攻擊行為等，具有顯著危害性[2]。國(guó)內(nèi)外指南推薦精神分裂癥急性期伴激越癥狀采用一線(xiàn)抗精神病藥物如氟哌啶醇、齊拉西酮等，且首選注射治療以快速達(dá)到鎮(zhèn)靜效果[3]。氟哌啶醇和齊拉西酮均對(duì)急性激越癥狀具有良好控制效果，但經(jīng)肌肉注射氟哌啶醇易加重錐體外系不良反應(yīng)。研究表明，齊拉西酮可能增加心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前，醫(yī)學(xué)界對(duì)于精神分裂癥伴急性激越癥狀治療藥物選擇方面尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本次研究通過(guò)分析氟哌啶醇和齊拉西酮單藥方案對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者療效及安全性，旨在為后續(xù)臨床制定藥物治療方案提供更多參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2016年1月-2018年6月收治首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（2）年齡18～50歲;（3）首次發(fā)作未用藥;（4）PANSS量表總分≥70分;（5）PANSS-EC量表中P4、P7、G4、G8及G14總分≥14分，且至少1項(xiàng)≥4分;（6）CGI-S評(píng)分>4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）QT間期≥450 ms;（2）嚴(yán)重軀體性疾病;（3）雙向情感障礙;（4）精神發(fā)育遲緩;（5）低鉀血癥;（6）過(guò)敏體質(zhì);（7）妊娠、哺乳期女性;（8）臨床資料不全。隨機(jī)分為A組和B組，每組65例。A組男7例，女58例;年齡為（34.92±4.07）歲;病程為（45.67±6.92）個(gè)月;BMI為（22.64±3.19）kg/m2;CGI-S評(píng)分為（5.27±0.98）分;PANSS量表總分為（94.81±8.15）分;受教育水平：初中及以下14例，高中31例，大專(zhuān)及以上20例;婚姻狀態(tài)：?jiǎn)紊?2例，已婚23例。B組男9例，女56例;年齡為（34.30±3.98）歲;病程為（46.82±7.40）個(gè)月;BMI為（22.38±3.26）kg/m2;CGI-S評(píng)分為（5.27±0.98）分;PANSS量表總分為（93.99±8.15）分;受教育水平：初中及以下16例，高中34例，大專(zhuān)及以上15例;婚姻狀態(tài)：?jiǎn)紊?9例，已婚26例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或家屬知情同意。

1.2 方法

A組采用氟哌啶醇注射液（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020555）肌肉注射，10 mg/次，2～3次/d;B組采用甲磺酸齊拉西酮注射液（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060346）肌肉注射，20 mg/次，8 h后可重復(fù)注射，注射次數(shù)≤2次/d。兩組均治療3 d。治療過(guò)程中不加用其他抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定劑、苯二氮卓類(lèi)、抗錐體外系藥物或無(wú)抽搐電休克。對(duì)于出現(xiàn)急性肌力障礙者可加用氫溴酸東莨菪堿注射液（成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51022122），0.3 mg/次，肌肉注射;對(duì)于不合作者行適當(dāng)保護(hù)性約束。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）近期療效：無(wú)效：PANSS-EC量表評(píng)分減分率<25%;進(jìn)步：PANSS-EC量表評(píng)分減分率為25%～50%;顯著進(jìn)步：PANSS-EC量表評(píng)分減分率為51%～75%;治愈：PANSS-EC量表評(píng)分減分率>75%[6]。PANSS-EC量表評(píng)分減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/總評(píng)分×100%?？傆行?（治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。（2）采用PANSS-EC量表評(píng)價(jià)癥狀改善情況，共4個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目為1～7分，嚴(yán)重程度與分值成正比[6]。（3）采用TESS量表評(píng)價(jià)不良反應(yīng)程度，共34項(xiàng)癥狀歸納為6組，包括行為不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀及其他，評(píng)分分為嚴(yán)重程度和處理兩部分，嚴(yán)重程度分值為0～4分，無(wú)記為0分，可疑或極輕記為1分，輕度記為2分，中度記為3分，重度記為4分;處理分值為0～6分，無(wú)記為0分，加強(qiáng)觀察記為1分，給予拮抗劑記為2分，減少劑量記為3分，減少劑量并給予拮抗劑記為4分，暫停治療記為5分，終止治療記為6分[6]。（4）不良反應(yīng)包括嗜睡、肌強(qiáng)直、惡心嘔吐、頭暈、震顫、靜坐不能、心動(dòng)過(guò)速及逆轉(zhuǎn)性痙攣。（5）采用24 h動(dòng)態(tài)心電圖記錄治療前后QTc間期水平，包括治療前，治療后第1、2、3天。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后PANSS-EC量表評(píng)分比較

兩組治療后PANSS-EC量表評(píng)分均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療后TESS量表評(píng)分比較

兩組治療后TESS量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

B組震顫、靜坐不能、心動(dòng)過(guò)速及逆轉(zhuǎn)性痙攣發(fā)生率均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組嗜睡、肌強(qiáng)直、惡心嘔吐及頭暈發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后QTc間期比較

兩組治療前后QTc間期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

精神分裂癥急性期患者較易出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想及激越等病理狀態(tài)，給自身、他人及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重危害;其中精神分裂癥伴急性激越癥狀大多起病急驟，多表現(xiàn)為陽(yáng)性癥狀和情感癥狀，而部分晚發(fā)者臨床癥狀以幻覺(jué)和妄想為主[7]。有研究顯示，精神分裂癥通過(guò)早期、全程及聯(lián)合醫(yī)療干預(yù)可有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后，縮短住院時(shí)間[8]。因此，近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者開(kāi)始認(rèn)識(shí)到激越癥狀早期控制的重要性。

精神分裂癥伴急性激越癥狀需采取積極藥物治療，其中第一代和第二代抗精神病藥物均可有效控制急性期精神分裂癥狀[9]。但相關(guān)回顧性報(bào)道提示，首發(fā)未用藥患者更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[10]。氟哌啶醇是一類(lèi)典型抗精神病藥物，但用藥后錐體外系反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。齊拉西酮屬于新型非典型抗精神病藥物，主要作用機(jī)制為阻斷D2、5-HT2A、5-HT2C，5-HT1A、5-HT1B及5-HT1D等多種受體，對(duì)于5-HT2A/D2受體具有更高親和性，故出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)理論上應(yīng)更低，且有助于增強(qiáng)抗精神病作用[11-12]。

本次研究結(jié)果中，兩組近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評(píng)分均顯著低于治療前（P<0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示將氟哌啶醇和齊拉西酮肌肉注射用于首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者治療中均能有效緩解相關(guān)臨床癥狀，且總體療效接近，與Klein等[13]研究結(jié)果基本相符。盡管兩組治療后TESS量表評(píng)分無(wú)顯著差異，但因不同類(lèi)型抗精神病藥物的藥理學(xué)作用機(jī)制差異顯著，導(dǎo)致不良反應(yīng)也不同。B組震顫、靜坐不能、心動(dòng)過(guò)速及逆轉(zhuǎn)性痙攣發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05），進(jìn)一步證實(shí)齊拉西酮在預(yù)防錐體外系不良反應(yīng)方面具有優(yōu)勢(shì)，可能與其對(duì)5-HT2A/D2受體高親和力有關(guān)。此外有研究證實(shí)，齊拉西酮對(duì)于女性患者體重、泌乳素及月經(jīng)周期等影響較小，有助于提高此類(lèi)人群服藥依從性[14]。

國(guó)外研究證實(shí)，藥物誘發(fā)QTc間期延長(zhǎng)是導(dǎo)致室性心律失常及心源性猝死主要原因，其中超過(guò)30%是因精神類(lèi)藥物所致[15]。因此，在使用抗精神病藥物治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者QTc間期變化情況。本次研究中，兩組治療前后QTc間期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明齊拉西酮肌肉注射并未導(dǎo)致精神分裂癥伴急性激越癥狀患者QTc間期顯著延長(zhǎng)。有研究表明，齊拉西酮注射治療后患者心電圖異常發(fā)生率與氟哌啶醇相當(dāng)，但心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生異常風(fēng)險(xiǎn)更高，且主要表現(xiàn)為QTc間期延長(zhǎng)[16]。筆者認(rèn)為，形成這一差異可能原因包括注射頻率、劑量及判定標(biāo)準(zhǔn);在采用齊拉西酮治療精神分裂癥伴急性激越癥狀時(shí)仍需密切監(jiān)測(cè)心電圖和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平變化情況，對(duì)于既往合并心臟疾病、治療前出現(xiàn)QTc間期顯著延長(zhǎng)及低血鉀者，應(yīng)避免采用齊拉西酮肌肉注射。

本次研究存在一定不足：（1）納入樣本量較少，可能存在選擇偏倚;（2）隨訪時(shí)間不足，故遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步觀察;（3）齊拉西酮不同劑型間可能存在明顯療效差異，具體原因尚不明確，后續(xù)可探討在肌肉注射后序貫口服方案對(duì)總體療效及安全性影響。

綜上所述，采用氟哌啶醇和齊拉西酮單藥治療首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者，病情控制效果相似，但齊拉西酮更有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2019-12-02） （本文編輯：李盈）