吳瑋芳 陳寶軍 金莉娜

[摘要] 目的 探討非布司他對高尿酸血癥痛風患者血清炎癥因子及血管內(nèi)皮細胞的影響及療效觀察。 方法 選取2017年1月～2019年1月我院內(nèi)科門診治療高尿酸血癥痛風患者90例，隨機分為觀察組（n=45）和對照組（n=45）。對照組予口服別嘌呤醇片300 mg/次，3次/d。觀察組予口服非布司他片40 mg/次，1次/d。兩組均連用12周。觀察兩組治療前后血清炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]及血管內(nèi)皮功能指標[內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]的變化，并比較其臨床效果及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療12周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值與對照組相比更顯著（P<0.05）;同時兩組血清ET-1水平顯著下降，NO水平顯著上升（P<0.01或P<0.05），且觀察組變化值與對照組相比更顯著（P<0.05）;觀察組臨床總有效率較對照組更高（χ2=4.05，P<0.05）。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.44%（2/45）和8.89%（4/45），癥狀均較輕，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 非布司他治療高尿酸血癥痛風患者的療效較別嘌呤醇更確切，安全性較好，不僅可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，控制炎癥反應(yīng);而且可降低血清ET-1水平，升高NO水平，糾正血管內(nèi)皮功能紊亂。

[關(guān)鍵詞] 痛風;高尿酸血癥;非布司他;別嘌呤醇片;炎癥因子;血管內(nèi)皮功能

[中圖分類號] R589.7 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）10-0122-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of febuxostat on serum inflammatory factors and vascular endothelial cells in patients with hyperuricemia and gout. Methods 90 patients with hyperuricemia and gout from January 2017 to January 2019 in the outpatient department of our hospital were enrolled. They were randomly divided into observation group（n=45） and control group（n=45）. The control group was given oral allopurinol tablets 300 mg/time， 3 times/d. The observation group was given oral febuxostat 40 mg/time， once/d. Both groups were treated for 12 weeks. The changes of serum inflammatory factors[hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α） and interleukin（IL-6）] and vascular endothelial function index[endothelin-1（ET-1） and nitric oxide（NO）] were observed before and after treatment. Their clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 12 weeks of treatment， serum hs-CRP， TNF-α and IL-6 levels were significantly decreased in the two groups（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the observation group was more significant than that of the control group（P<0.05）. At the same time， serum ET-1 levels in two groups were significantly decreased， and NO levels were significantly increased（P<0.01 or P<0.05）. And the change value of the observation group was more significant than that of the control group（P<0.05）. The total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.05，P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group were 4.44%（2/45） and 8.89%（4/45）， respectively， and the symptoms were mild. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The febuxostat in the treatment of patients with hyperuricemia and gout has more accurate efficacy than allopurinol， and is safer. It can not only reduce the levels of serum hs-CRP， TNF-α and IL-6， but also control the inflammatory response， reduce serum ET-1 levels， increase NO levels， and correct endothelial dysfunction.

[Key words] Gout; Hyperuricemia; Febuxostat; Allopurinol tablets; Inflammatory factors; Vascular endothelial function

痛風是單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，主要是由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙而引起的高尿酸血癥，其病情較難控制，常反復發(fā)作，治療頗棘手[1，2]。高尿酸血癥痛風的發(fā)病機制至今不明，研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子水平異常和血管內(nèi)皮功能紊亂在其發(fā)病中起極其重要的作用[3，4]。非布司他作為一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，治療高尿酸血癥痛風的效果確切，但其對血清炎癥因子及內(nèi)皮功能影響的報道不多[5，6]。本研究觀察了非布司他對高尿酸血癥痛風患者血清炎癥因子及血管內(nèi)皮細胞的影響及療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2019年1月在我院內(nèi)科門診治療的高尿酸血癥痛風患者90例。納入標準[7]：（1）符合2011年歐洲抗風濕聯(lián)盟大會中修訂的痛風和高尿酸血癥的診斷標準[8];（2）血清尿酸≥480 μmol/L。排除標準[9]：①治療前2周內(nèi)有痛風急性發(fā)作;②繼發(fā)性高尿酸血癥;③惡性腫瘤、消化道潰瘍活動期及全身炎癥感染性疾病;④明顯的心腦、肝腎等重要臟器功能障礙。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=45）和對照組（n=45）。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和尿酸水平等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組予口服別嘌呤醇片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.1 g×100片，國藥準字H31020334）300 mg/次，3次/d。觀察組予口服非布司他片（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，規(guī)格：40 mg×12片，國藥準字H20130009）40 mg/次，1次/d。兩組均連用12周。兩組治療期間予多飲水、低嘌呤膳食、停用利尿劑和糖皮質(zhì)激素等。觀察兩組治療前后血清炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]及血管內(nèi)皮功能指標[內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]的變化，并比較臨床效果及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的測定 ?取肘靜脈血約5 mL，低溫離心10 min分離出血清，分裝于凍存管于-70℃冰箱保存。采用免疫比濁法測定血清hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TNF-α和IL-6水平。

1.3.2 療效評估標準[8] ?治愈：患者癥狀全部消失，關(guān)節(jié)活動正常，血尿酸和血沉正常。顯效：患者癥狀大部分消除，關(guān)節(jié)功能基本恢復，生活基本能自理，血尿酸和血沉明顯下降。有效：患者癥狀有所消除，關(guān)節(jié)功能有所進步，生活尚能自理，血尿酸和血沉有所降低。無效：未達上述標準。除無效均為總有效。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能指標 ?取空腹靜脈血約5 mL，3000 r/min離心10 min分離出血清，采用硝酸還原酶法和放射免疫法測定血清NO和ET-1水平，試劑盒購買自上海博湖生物有限公司。

1.3.4 不良反應(yīng) ?治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、皮疹及肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較

兩組治療前血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較相接近（P>0.05）。治療12周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6均顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值與對照組相比更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清ET-1和NO比較

兩組治療前血清ET-1和NO比較相接近（P>0.05）。治療12周后，兩組血清ET-1顯著下降，NO顯著上升（P<0.01或P<0.05），且觀察組變化值與對照組相比更顯著（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組療效比較

治療12周后，觀察組的臨床總有效率（95.56%）較對照組（82.22%）更高（χ2=4.05，P<0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%（2/45），其中轉(zhuǎn)氨酶升高及惡心各1例。對照組為8.89%（4/45），其中惡心和腹部不適各1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，癥狀較輕。兩組發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

研究已證實高尿酸血癥痛風患者沉積的尿酸鹽結(jié)晶可激活人體炎癥相關(guān)細胞釋放hs-CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子，介導炎癥反應(yīng)的發(fā)生[10-12]。hs-CRP是機體受細菌入侵或組織損傷等炎癥刺激時肝細胞分泌的一種急性相蛋白，其水平與炎癥程度呈正相關(guān)，且隨著炎癥的消退逐漸降至正常水平。IL-6主要由T淋巴細胞和單核-巨噬細胞釋放的炎癥相關(guān)因子參與痛風患者的炎癥反應(yīng)。TNF-α主要為單核-巨噬細胞分泌的炎癥相關(guān)因子，在炎癥反應(yīng)中起“核心”作用，可促進或介導其他炎癥因子的分泌及釋放，可見hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥因子在痛風炎癥反應(yīng)中起協(xié)同效應(yīng)，因此，降低hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥因子水平，控制炎癥反應(yīng)是目前治療痛風的一種新方向。

ET-1和NO主要是由血管內(nèi)皮細胞分泌的活性物質(zhì)，在受損血管中表達異常，并可引起血管損傷。在正常情況下，血ET-1和NO水平維持在較低水平，主要通過旁分泌和（或）細胞內(nèi)分泌的方式起到調(diào)節(jié)血管張力和器官血流量的作用，維持血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性[13，14]。當發(fā)生高尿酸血癥痛風時，血管壁局部發(fā)生脂質(zhì)過氧化，導致氧化應(yīng)激的形成，引起ET-1大量分泌，血清ET-1水平明顯上升，而抑制NO的分泌，導致其水平明顯下降，使得ET-1和NO之間的平衡發(fā)生紊亂，導致局部血管受損，長期可導致血管本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生功能性及器質(zhì)性改變，促進了血管壁血栓和斑塊發(fā)展，導致血管內(nèi)皮纖維化及炎癥進展，加重病情[15]。因此，調(diào)節(jié)ET-1和NO水平，改善血管內(nèi)皮功能亦是治療痛風的一種新途徑。

痛風是自身嘌呤代謝障礙或尿酸排泄障礙引起的代謝紊亂性疾病，其生化基礎(chǔ)是高尿酸血癥，其病情易復發(fā)，可引起關(guān)節(jié)腫痛，嚴重時發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。別嘌呤醇是目前治療痛風較常用的藥物，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而阻止次黃嘌呤和黃嘌呤合成的尿酸途徑降低血尿酸，減少尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)和腎臟沉積，但會影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，臨床使用副作用較明顯[16-19]。非布司他是新一代高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，對黃嘌呤氧化酶選擇性及特異性更高，對嘌呤、嘧啶合成及代謝酶無明顯影響，從而減少或避免別嘌呤醇對其他酶類的抑制而產(chǎn)生的副作用，安全性較高[20-22]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)非布司他的尿酸療效較別嘌呤醇更強，能持續(xù)、高效抑制血尿酸合成，副作用較少[23-26]。本研究顯示治療12周后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平下降值較對照組更顯著，且血清ET-1水平下降值及NO水平上升值亦較對照組更顯著，且其臨床總有效率較對照組更顯著，提示非布司他治療高尿酸血癥痛風患者的療效較別嘌呤醇更確切，安全性較好，不僅能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平;而且降低血清ET-1水平，升高NO水平。推測認為非布司他治療高尿酸血癥痛風患者不僅可抑制hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥因子的分泌，降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，而且可抑制ET-1的分泌，促進NO的分泌，降低血清ET-1水平，升高NO水平，從而糾正血管內(nèi)皮功能紊亂，改善血管內(nèi)皮功能。

總之，非布司他治療高尿酸血癥痛風患者的療效較別嘌呤醇更確切，安全性較好，不僅可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，控制炎癥反應(yīng);而且可降低血清ET-1水平，升高NO水平，糾正血管內(nèi)皮功能紊亂。

[參考文獻]

[1] White WB，Chohan S，Dabholkar A，et al. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular CO morbidities[J]. Am Heart，2012， 164（1）：14-20.

[2] Ye P，Yang SM，Zhang WL，et al. Eficacy and tolerability of febuxostat in hyperuricemic patients with or without gout a systematic review and recta-analysis[J]. Clin Ther，2013，35（2）：180-189.

[3] 張濤，王芳，張文濤，等. 非布司他治療痛風伴高尿酸血癥患者的效果及其對血尿酸、TNF-α和sICAM-1水平的影響[J]. 廣西醫(yī)科大學學報，2017，34（8）：1224-1226.

[4] 張洋. 非布司他治療痛風伴高尿酸血癥對炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細胞功能的影響[J]. 中國藥業(yè)，2016，25（21）：49-51.

[5] Mcgowan B，Bennett K，Silke C，et al. Adherence and persistence to urate-lowering therapies in the irish setting[J]. Clinical Rheumatology，2016，35（3）：715-721

[6] 劉玉艷，李閱東，唐建飛，等. 抗痛風新藥非布司他的臨床研究進[J]. 中國新藥雜志，2014，10（23）：1103-1106.

[7] 黃金沐，池慧瓊，林少凱. 比較非布司他片與苯溴馬隆片治療高尿酸血癥伴痛風的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志，2017，33（20）：728-735.

[8] 萬偉，趙東寶. 2011年歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風和高尿酸血癥最新診治指南[J]. 中華風濕病學雜志，2013，16（11）：781-782.

[9] 丘余良，李述捷，阮詩瑋. 非布司他對高尿酸血癥患者臨床應(yīng)用的Meta分析[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（6）：39-41.

[10] 沈維增，呂紅梅，陳曉峰，等. 當歸拈痛湯對急性痛風性關(guān)節(jié)炎大鼠血清白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學刊，2012，30（2）：398-399.

[11] Mylona EE，Mouktaroudi M，Crisan T，et al. Enhanced interleukin-l B pmduction of PBMCs from patients with gout after stimulation with Toll-like receptor-2 ligands and urate crystals[J]. Arthdtis Res Ther，2012，14（4）：R158.

[12] Akbarzadeh M，Eftekhari MH，Dabbaghmanesh MH，et al. Serum IL-18 and hs-CRP correlate with insulin resistance without effect of calcitriol treatment on type 2 diabetes[J]. Iran J Immunol，2013，10（3） ：167-176.

[13] 陶小軍，金星，陶沙，等. 不同劑量非布司他對痛風伴高尿酸血癥的效果及對內(nèi)皮素-1水平的影響[J]. 中國全科醫(yī)學，2014，17（2）：170-172.

[14] Rudijanto A. The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis[J]. Acta Med Indones，2007，39（2）：86-93.

[15] 陳士芳，許瑜佳，殷麗娟，等. 非布司他治療高尿酸血癥、高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能損傷的臨床研究[J]. 中華內(nèi)分泌外科雜志，2017，（5）：409-413.

[16] Kamel B，Graham GG，Williams KM，et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat[J]. Clinical Pharmacokinetics，2016，36（25）：1-17.

[17] Eliseev MS，Zhelyabina OV，Mukagova MV，et al. FRI0322 canakinumab in patients with chronic tophaceous gout，resistant to current treatment options[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2015，74（2）：541-548

[18] Saag KG，Whelton A，Becker MA，et al. Impact of febuxostat on renal function in gout patients with moderate to severe renal impairment[J]. Arthritis & Rheumatology，2016，68（8）：2035-2043.

[19] Lee KH，Choi ST，Lee SK，et al. Application of a novel diagnostic rule in the differential diagnosis between acute gouty arthritis and septic arthritis[J]. Journal of Korean Medical Science，2015，30（6）：700-704.

[20] Ernst ME，F(xiàn)ravel MA. Febuxostat a selective xanthine-oxidase/xanthine-dehydrogcnase inhibitor for the man agement of hypernricemiain adults with gout[J]. Clin Ther，2009，31（11）：2503-2518.

[21] Chao J，Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing safety and eficacy for hyperuricemia in gout[J].Curt Rheumatol Rep，2009，11（2）135-140.

[22] 沈赟，金星，陶沙，等. 不同劑量非布司他與別嘌呤醇對高尿酸血癥伴痛風患者可溶性細胞間黏附分子1影響的對比觀察[J]. 中國全科醫(yī)學，2014，17（14）：1665-1667.

[23] Alten R，Schlesinger N，So A，et al. SAT0537 long-term safety and efficacy of canakinumab vs triamcinolone acetonide in patients with frequent acute gouty arthritis attacks who are contraindicated，intolerant or unresponsive to NSAIDS And/Or colchicine[J]. Annals of the Rheu-matic Diseases，2014，73（2）：785-792

[24] Zhang YK，Yang H，Zhang JY，et al. Comparison of intramuscular compound betamethasone and oral diclofenac sodium in the treatment of acute attacks of gout[J]. International Journal of Clinical Practice，2014，68（5）：633-638.

[25] 劉南平. 非布司他片與別嘌呤醇片應(yīng)用于治療高尿酸血癥伴痛風的臨床對比[J]. 中外醫(yī)學研究，2019，17（5）：166-168.

[26] 白家蘭. 非布司他與別嘌醇治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的對照分析[J]. 中外醫(yī)學研究，2018，16（9）：44-45.

（收稿日期：2019-06-27）