王 野，邢春來，蘇文龍，張洪濤，張嘯環(huán)

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

自2008年中藥經典名方寫入《中藥注冊管理補充規(guī)定》，到2016年《中醫(yī)藥法》明確經典名方研發(fā)法律地位，2017年簡化注冊征求意見稿發(fā)布，到18年國家中醫(yī)藥管理局公布了該局會同國家藥品監(jiān)督管理局共同制定的《古代經典名方目錄（第一批）》。受政策的趨使經典名方的研究開發(fā)也不斷深入。目前經典名方的研發(fā)已進入以中藥處方為對象的具體研究開發(fā)階段[1]。在經典名方研發(fā)過程中，要完成方義衍化、藥味用量、藥材基源、藥材炮制、煎煮方法、制劑工藝及質量控制等方面的研究，其中處方藥材的“遵古”炮制是經典名方研發(fā)過程中重要的關鍵的環(huán)節(jié)。

本文以《古代經典名方目錄（第一批）》中第73號處方“升陷湯”[2]中桔梗藥材的炮制研究為例，秉承“遵古”炮制的宗旨，按照國家有關文件的規(guī)定，提出經典名方中藥材炮制研究的思路和方法。

“升陷湯”出自清·張錫純的《醫(yī)學衷中參西錄》[3]，方中所用桔梗為生品，沒有標注炮制要求?；谶@種情況，既要考慮“遵古”炮制，又要實現(xiàn)傳統(tǒng)制法向現(xiàn)代生產工藝轉化，成為藥材選用的關鍵問題。

1 炮制方法考證

1.1 古代炮制方法考證 桔梗藥用最早始于《神農本草經》，炮制首見《雷公炮炙論》，在凈、切制方面首次出現(xiàn)了“去蘆、去須根、切細”的記載；其后炮制方法逐漸增多，出現(xiàn)了加熱炮制和各種輔料制。在凈、切制方面，總結歷代記載的方法，有去苗、去頭（蘆）、去皮、剉碎、剉成大塊、細切、切作小塊、薄切、切碎等記載。歷代本草中關于桔梗凈制、切制的方法整理總結[4-16]。見表1。

1.2 現(xiàn)代炮制方法匯總 桔?，F(xiàn)代臨床多以生品入藥。對歷版《中國藥典》《全國炮制規(guī)范》[17]和各地方炮制規(guī)范收錄的桔梗飲片炮制方法進行收集、歸納、總結。見表2。

表1 桔梗凈制、切制歷史沿革

表2 桔梗全國各地炮制方法與規(guī)范情況匯總

2 桔梗現(xiàn)代制備工藝

石俊英等[18]采用HPLC法對桔梗不同部位的皂苔D含量進行研究，發(fā)現(xiàn)桔梗不同部位皂苷D的含量依次為：韌皮部＞根上段＞根中段＞根下段＞木部＞蘆頭＞栓皮；韌皮部中桔梗皂苷D的含量最高（0.44%），栓皮含量極少（0.03%）。羅明華等[19]在“中江桔梗產地加工一體化工藝研究”中，桔梗凈制除去“根莖（蘆頭）、細根、刮皮”，且與藥典炮制方法比較，4種成分總黃銅、總多糖、總皂苷、桔梗皂苷D的含量及醇溶性浸出物均高于藥典炮制方法，且有顯著性差異。LEE B J等[20-21]對比不同的干燥方法對桔梗中皂苷及礦物質含量的影響，發(fā)現(xiàn)日曬和熱風干燥法測得的礦物質、游離糖和皂苷含量高于冷凍干燥法，說明這2種比較適宜?？梢娝幉牟课贿x取與制備工藝對藥材質量有較大影響。

2.1 凈制 桔梗古代應用，早期提出了“去苗”“去須根”“去蘆”的要求[4-5]；明、清時期出現(xiàn)了“刮去浮皮”的記載[16]?，F(xiàn)代桔梗藥材的來源，《中華人民共和國藥典》[22]明確指出為“桔?？浦参锝酃latycodon grandiflorum（Jacq.）A.DC.的干燥根。春、秋二季采挖，洗凈，除去須根，趁鮮剝去外皮或不去外皮，干燥”?？芍细竦慕酃Ｋ幉囊呀洸淮嬖凇懊纭焙汀绊毟?。只需考慮是否“去蘆”與“去皮”。故應做桔梗“去皮”與“不去皮”，“去蘆”與“不去蘆”的差異性研究。

2.2 水處理軟化 隨著人口增多，社會的發(fā)展，原有的野生資源已經不能滿足需要，出現(xiàn)了人工大面積種植，進而形成了現(xiàn)在的中藥材道地產區(qū)。為了便于采收、貯藏、運輸和銷售，需要在產地進行初步加工處理形成中藥材（個子貨）。中藥飲片廠或中成藥生產廠家再根據需要對中藥材進行加工炮制。

2.3 切制

2.3.1 片型選擇 “升陷湯”出自清·張錫純的《醫(yī)學衷中參西錄》。據考證明代生藥已經完全進入飲片時代，流行至今?，F(xiàn)代桔梗飲片從歷代《藥典》《全國炮制規(guī)范》及21個省市炮制規(guī)范中，桔梗均以“片”的類型存在，故方中桔梗藥材在炮制成飲片時采用的飲片類型為“片”。

2.3.2 規(guī)格選擇 古代文獻在桔梗切制描述上有“細剉、細切、薄切、切作小塊、切、剉作大塊”[4,6,9-11]等記載，無從考證飲片具體規(guī)格；現(xiàn)代桔梗飲片規(guī)格，歷版《中國藥典》及天津等8個省市炮制規(guī)范為“厚片”；《全國炮制規(guī)范》及北京等10個省市為“薄片”；遼寧只提“片”。

在研究時桔梗飲片規(guī)格做“厚片”和“薄片”兩種考慮，考察薄片和厚片的出膏率、煎出物中質量相關指標性成分的差異，根據試驗研究結果確定飲片規(guī)格。

2.3.3 切制工藝 將軟化后的藥材手工切制或用適宜的切藥機進行切制?？疾榍兄茣r是否順利，有無滯刀、切碎（潤制不透或水分分布不均）、壓扁（傷水）等情況。切制出的飲片，片型是否均勻、整齊，片面是否光滑，有無碎片、裂片、連刀片、有無原形長梗等情況，進一步佐證軟化工藝時間及吸水率的參數(shù)選擇，同時也要考察切藥設備的型號、運行狀態(tài)及生產能力等。

2.3.4 飲片干燥 桔梗飲片干燥環(huán)節(jié)既要考察干燥方式，即自然干燥（曬干或陰干）與人工干燥，又要考察干燥條件，如不同的干燥溫度、干燥時間等對飲片質量的影響，選擇合適的跟蹤指標，確定最佳干燥方式和具體工藝參數(shù)。就桔梗而言，以飲片外觀性狀、含水量、干燥所需時間及飲片有效成分含量等為評價指標，確定最后的干燥方法及工藝條件。同時通過計算成品收率，進一步佐證軟化與切制工藝條件的選擇。

3 桔梗炮制方法與工藝的確立及中試生產

通過凈制、軟化、切制及干燥等工藝的試驗研究結果，得出各工藝技術參數(shù)，確定桔梗藥材“遵古”炮制方法與工藝。用不同批次的桔梗藥材對炮制方法和工藝技術參數(shù)進行驗證，檢驗炮制方法與工藝技術參數(shù)的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。

實驗室設備與工業(yè)化生產不同，投藥量少，故不能照搬實驗室的工藝技術參數(shù)。從實驗到工業(yè)化生產，還要磨合，需進行工藝放大實驗及中試生產。工藝放大試驗，樣品量一般為研究量的10倍左右。用不同產區(qū)、不同批次的桔梗藥材進行工藝放大試驗，投藥量一般達1～1.5 kg，進一步驗證炮制方法和工藝技術參數(shù)，放大試驗可行后再進行中試生產。

中試生產要與具有合格資質的飲片生產單位進行合作研究，投藥量一般達10～50 kg，需要經過3批中試生產，得到比較穩(wěn)定的工藝技術參數(shù)后，才可進行大生產，實現(xiàn)傳統(tǒng)制法向現(xiàn)代生產工藝的轉化。

4 飲片質量控制

中藥經典名方開發(fā)研究要求開展藥材、飲片及“標準煎液”的質量概貌研究，綜合考慮“藥材—飲片—標準煎液”的相關性，確定該飲片的關鍵質量屬性，由此建立相應的質量評價指標和評價方法，確定科學合理的飲片質量標準[1]。

就桔梗藥材而言，應該用中試生產的桔梗飲片，結合前面工藝研究所使用的方法及得出的相關數(shù)據，參考《中國藥典》《日本藥局方》及國際上與中草藥質量相關的規(guī)定或標準，并依據桔梗藥材的法定標準對桔梗飲片的質量標準進行深入系統(tǒng)的研究。桔梗飲片質量標準研究。見圖1。

圖1 桔梗飲片質量標準研究

5 小結

桔梗藥材凈制，是否“去蘆”，《藥典》沒有要求，即可帶蘆入藥；是否“去皮”，《藥典》規(guī)定“趁鮮去皮或不去皮”，故市場上的桔梗藥材有去皮的，也有不去皮的。在經典名方研發(fā)中，應對是否“去蘆”，是否“去皮”進行對比研究，并作相應規(guī)定?？紤]古法制劑與現(xiàn)代制劑的區(qū)別，應對桔梗飲片規(guī)格“厚度”進行研究，并作相應規(guī)定。

首批公布的100首經典名方，涉及藥物161種，其中127種藥材在處方中均未注明加工炮制方法，一般理解為生飲片投藥。這些藥物的使用，不能等同于簡單的凈制切制入藥，一樣要考慮處方所處年代用藥習慣和要求及在加工處理時對處方臨床療效產生的影響，力爭將處方藥材炮制成與古代醫(yī)籍原方記載保持一致且符合現(xiàn)代應用標準的飲片[23]。本研究依據國家對經典名方研發(fā)的相關規(guī)定，以“升陷湯”中桔梗藥材的炮制研究為例，遵循“遵古”炮制的原則，嘗試提出了古代經典名方中藥材炮制研究的思路及藥材炮制試驗研究的工藝程序，以期為經典名方中藥材選用提供借鑒。