于夢堯，周建嶺，于軍會，朱海紅

（江蘇省東?？h人民醫(yī)院，1.內(nèi)分泌科；2.心內(nèi)科；3.超聲科，連云港 222300）

糖尿病心功能不全是糖尿病的并發(fā)癥，表現(xiàn)為高血糖狀態(tài)下心肌收縮和舒張功能障礙，是糖尿病患者發(fā)生心力衰竭和猝死的重要原因[1-3]。國外研究發(fā)現(xiàn)，高糖狀態(tài)下，機(jī)體腎素血管緊張素系統(tǒng)被激活，血管緊張素Ⅱ合成過多并與心肌細(xì)胞表面其受體結(jié)合，作用于細(xì)胞的增殖分化和凋亡，引起心肌細(xì)胞肥大和纖維化，并最終導(dǎo)致心室重構(gòu)和心功能不全[4,5]。因此，降低血管緊張素Ⅱ水平，阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，成為治療糖尿病心功能不全的重要手段[6,7]。奧美沙坦酯作為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，已用于臨床治療高血壓，但其能否改善2 型糖尿病心功能不全患者的心功能國內(nèi)尚無臨床報(bào)道。與此同時(shí)，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)中成藥益心舒膠囊具有治療冠心病心絞痛的作用，但其能否改善2 型糖尿病心功能不全患者的心功能及其機(jī)制也尚無臨床研究。本研究通過觀察奧美沙坦酯聯(lián)合益心舒膠囊治療對2 型糖尿病心功能不全患者心功能的影響，并探討其潛在機(jī)制，旨在為臨床治療2 型糖尿病心功能不全提供新途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015 年 1 月-2019 年 7 月在我院確診的2 型糖尿病心功能不全患者共120 例，其中男性 60 例，女性 60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1999 年WHO 糖尿病診斷及分型確診為2 型糖尿?。?空腹血糖≥7.0mmol/L 或葡萄糖糖負(fù)荷后 2h 血糖≥11.1mmol/L 或隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L。使用超聲心動圖對患者進(jìn)行心功能評估：左室射血分?jǐn)?shù)＜50 且早期二尖瓣血流速度/心房收縮時(shí)二尖瓣充盈峰速＜1 的患者判定為心功能不全。研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病、先天性心臟病、病毒性心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜病、高血壓、肝腎功能不全患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 所有患者隨機(jī)均等分為對照組、奧美沙坦酯組、益心舒組和聯(lián)合組，每組男15 例，女15例。四組間性別、年齡、糖尿病病史、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三脂、低密度脂蛋白，腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ、超聲心功能指標(biāo)水平無差異。

1.2.2 給藥 對照組接受基礎(chǔ)治療，包括個(gè)體化應(yīng)用胰島素，瑞舒伐他汀鈣(南京正大天晴制藥有限公司)10mg 口服,每晚一次，地高辛0.125mg(上海信誼藥廠有限公司)口服,1 次/d，美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司)23.75mg 口服，1 次/d。在基礎(chǔ)治療方案上，奧美沙坦酯組予以奧美沙坦酯（南京正大天晴制藥有限公司）10mg 口服，1 次/d。在基礎(chǔ)治療方案上，益心舒組予以益心舒膠囊（貴州信邦制藥有限公司）口服，3 粒/次，3 次/d。在基礎(chǔ)治療方案上，聯(lián)合組予奧美沙坦酯10mg 口服，1 次/d，同時(shí)口服益心舒膠囊，3 粒/次，3 次/d，共 12 周。

1.2.3 觀察指標(biāo) 12 周后，靜息空腹?fàn)顟B(tài)下采用臂式血壓計(jì)測量SBP 和DBP，使用One Touch Ⅱ血糖儀測定FPG，采用MQ2000 全自動糖化血紅蛋白儀測定HbA1c，采用AU5800 全自動生化分析儀測定 TG、LDL、BNP、AngⅡ。

1.2.4 心功能的檢測 12 周后，使用飛利浦IE33超聲系統(tǒng)檢測并記錄患者 LVEDd、LVEDs、EF 和LVFS 及 E/A。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用ANOVA 分析+LSD- t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)。非正態(tài)資料以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍 M(P25，P75)表示，比較采用 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 的比較12 周后，與治療前自身相比，對照組FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），SBP、DBP 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，奧美沙坦酯組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組相比，奧美沙坦酯組 SBP、DBP下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)PG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，益心舒組 FPG、HbA1c、TG、LDL 下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），SBP、DBP 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，益心舒組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，聯(lián)合組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；與對照組相比，聯(lián)合組SBP、DBP 下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），F(xiàn)PG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與奧美沙坦酯組相比，聯(lián)合組 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與益心舒組相比，聯(lián)合組SBP、DBP 下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)PG、HbA1c、TG、LDL 沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見表1。

2.2 各組BNP、AngⅡ、超聲心功能指標(biāo)比較 12周后，與治療前自身相比，對照組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前自身相比，奧美沙坦酯組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 與對照組相比，奧美沙坦酯組 BNP 下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組相比，奧美沙坦酯組AngⅡ沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前自身相比，益心舒酯組 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組相比，益心舒組 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前自身相比，聯(lián)合組 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）； 對照組相比，聯(lián)合組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與奧美沙坦酯組相比，聯(lián)合組BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與益心舒組相比，聯(lián)合組BNP下降，EF、LVFS、E/A 升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與益心舒組相比，聯(lián)合組 AngⅡ沒有改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 各組 BP、FPG、HbA1c、血脂比較（±s）

表1 各組 BP、FPG、HbA1c、血脂比較（±s）

注：與本組治療前比較aP＜0.05；與對照組比較bP＜0.05；與治療后益心舒組比較dP＜0.05

分組 年齡（歲） 病史（年） 時(shí)間 SBP(mmHg) DBP(mmHg)對照組69.73±5.0120.56±5.96奧美沙坦酯組益心舒組70.20±4.9321.79±6.73 71.13±5.1720.90±5.03聯(lián)合組72.86±4.6722.65±4.11治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后122（110～134）120（110～130）124（112～136）110（106～112）ab 128（108～130）124（112～132）126（112～130）108（104～110）abd 80（74～84）78（74～82）82（78～86）70（68～74）ab 80（70～86）78（72～86）80（76～82）70（66～76）abd FPG（mmol/L）8.09±0.36 6.62±0.44a 8.13±0.65 6.71±0.54a 8.11±0.59 6.92±0.43a 8.16±0.47 6.86±0.58a HbA1c（%） TG（mmol/L） LDL（mmol/L）8.57±0.49 7.18±0.61a 8.64±0.53 7.48±0.47a 8.94±0.82 7.26±0.71a 8.52±0.59 7.02±0.78a 2.23±0.26 1.61±0.18a 2.25±0.32 1.76±0.17a 2.31±0.22 1.65±0.21a 2.27±0.31 1.68±0.26a 3.36±0.48 2.30±0.42a 3.35±0.51 2.45±0.34a 3.32±0.56 2.37±0.29a 3.29±0.62 2.35±0.33a

3 討論

糖尿病心功能不全是糖尿病患者最危險(xiǎn)的并發(fā)癥[8]。該病早期主要表現(xiàn)為高糖狀態(tài)下的心肌損傷，隨著病程進(jìn)展進(jìn)而出現(xiàn)心功能不全，并最終進(jìn)展為心室重構(gòu)與心力衰竭[9]。流行病學(xué)調(diào)查表明，與非糖尿病患者相比,糖尿病患者更容易發(fā)生心功能不全[10,11]。研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血液中血管緊張素Ⅱ水平明顯升高,同時(shí)在糖尿病模型中,心肌細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ受體數(shù)量表達(dá)明顯增多,上述兩者都提示糖尿病可以激活腎素血管緊張素系統(tǒng)并最終導(dǎo)致心功能不全的形成[12,13]。因此，降低體內(nèi)血管緊張素Ⅱ、抑制其與受體結(jié)合有可能是治療糖尿病心功能不全的新途徑。

表2 各組BNP、AngⅡ、超聲心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 各組BNP、AngⅡ、超聲心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較aP＜0.05；與對照組比較bP＜0.05；與治療后奧美沙坦酯組比較cP＜0.05；與治療后益心舒組比較dP＜0.05

分組 時(shí)間 BNP(pg/L) AngⅡ(ng/L) LVEDs(mm) LVEDd(mm)對照組奧美沙坦酯組益心舒組聯(lián)合組治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后392.59±25.56 138.21±18.13a 387.23±24.64 101.41±15.73ab 398.72±30.31 105.26±14.37ab 384.33±24.24 72.13±10.70abcd 122.35±11.18 101.01±9.86a 126.13±9.94 99.36±12.25a 127.06±10.64 83.60±9.15ab 125.21±13.77 81.75±10.49abc 44.60±2.91 40.33±2.63 43.47±2.12 37.08±1.75 44.95±1.66 38.22±2.01 44.20±2.07 34.66±1.59 59.35±2.74 57.79±2.06 58.21±3.49 56.01±1.79 59.62±2.56 57.50±2.32 59.43±2.91 54.32±2.73 LVFS(%)25.13±1.84 29.01±1.41a 25.42±2.05 33.01±1.96ab 24.59±1.68 31.42±1.71ab 25.61±2.14 37.30±1.66abcd EF(%) E/A 39.98±4.23 46.51±2.40a 40.68±4.07 53.28±3.65ab 39.53±4.21 51.21±2.72ab 40.98±4.53 57.48±2.67abcd 0.78±0.09 0.91±0.06a 0.81±0.11 1.10±0.09ab 0.77±0.13 1.06±0.05ab 0.79±0.12 1.32±0.10abcd

奧美沙坦酯作為新一代血管緊張素II 受體拮抗劑，其口服代謝產(chǎn)物奧美沙坦可以有效地與AT1R 選擇性結(jié)合，且不影響細(xì)胞色素P450 酶的代謝，阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II 所產(chǎn)生的相應(yīng)生理效應(yīng)并用于臨床治療高血壓，但其作為血管緊張素II 受體拮抗劑其對2 型糖尿病心功能不全患者心功能的療效尚未報(bào)道[14,15]。本研究結(jié)果顯示，奧美沙坦酯組患者服用奧美沙坦酯 12 周后，與對照組相比，患者 EF、LVFS、E/A 升高，SBP、DBP、BNP 下降，提示奧美沙坦酯具有改善2 型糖尿病心功能不全患者心功能的作用，其機(jī)制可能與阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合、降低血壓有關(guān)。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，糖尿病屬“消渴”之范疇，癥狀多屬于“陰虛火旺”，而心功能不全又屬于“心悸”、“怔忡”、“胸痹”之范疇，癥狀多屬于“氣滯血瘀”[16]。益心舒膠囊是由人參、山楂、黃芪、丹參、麥冬、五味子、川穹組成的復(fù)方中藥制劑，臨床研究具有養(yǎng)陰益氣，活血生津的作用，但其對2 型糖尿病心功能不全患者心功能的療效尚無報(bào)道。本研究結(jié)果顯示益心舒組患者服用益心舒膠囊12 周后，與對照組相比，益心舒組患者 EF、LVFS、E/A 升高，BNP 下降，AngⅡ下降，說明益心舒膠囊具有改善2 型糖尿病心功能不全患者心功能的作用，其機(jī)制可能與抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)活性，降低AngⅡ有關(guān)。