黃 斌，謝 輝，石 平，周 驥，鄭麗霞，嚴(yán) 肅，徐莉娟，王朝智

(1.四川省廣元市第三人民醫(yī)院，四川 廣元 628001；2.四川省廣元市中心醫(yī)院，四川 廣元 628001；3.四川省廣元市利州區(qū)中醫(yī)院，四川 廣元 628001；4.四川省廣元市疾病預(yù)防控制中心，四川 廣元 628001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人民生命健康、破壞經(jīng)濟社會穩(wěn)定的重大傳染性疾病。COVID-19具有較強的傳染性[1]，并有一定的致死率。由于COVID-19是一種新發(fā)的呼吸道傳染病，人們對其疾病特點、發(fā)展演變、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等多方面的認(rèn)知尚不充分，當(dāng)前的防治工作還存在諸多難點。廣元市于2020年1月27日至今共報告6例輸入性新型冠狀病毒肺炎確診病例。我們總結(jié)分析了6例患者的流行病學(xué)資料、臨床特征及治療情況，以期進一步探索COVID-19的臨床特點和診治規(guī)律，為COVID-19的防治提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月27日至2020年2月18日在廣元市第三人民醫(yī)院經(jīng)痰/咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測確診的COVID-19患者共6例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》。首例患者由四川省專家組確認(rèn)，其余5例患者由廣元市專家組集體會診后確認(rèn)。

1.2 方法資料收集主要通過查閱患者的電子病歷完成，收集內(nèi)容包括患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料、病史、癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果、胸部CT影像、治療方案、轉(zhuǎn)歸等。如病歷資料提供的信息不全面或存有疑問，則通過電話回訪的方式加以完善和補充。患者的流行病學(xué)資料由廣元市疾病預(yù)防控制中心專門負(fù)責(zé)流行病學(xué)調(diào)查的專業(yè)人員完成，資料詳盡、可靠。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及流行病學(xué)資料6例患者中男性居多。年齡13～60歲[(41.00±15.81)]歲，以中青年為主。職業(yè)分布以農(nóng)民工(3例)和個體工商戶(2例)為主。6例患者均為輸入性病例，全部來自于武漢及周邊地區(qū)，其中3例為家庭聚集性發(fā)病。6例患者的傳播方式主要為日常生活接觸傳播。潛伏期1～13天，中位潛伏時間為3天。見表1。

2.2 患者的癥狀、體征及合并癥6例患者輕型1例，普通型5例，無重癥及危重癥病例。其中輕微干咳伴鼻塞、流涕1例，僅有發(fā)熱1例，發(fā)熱伴咳嗽、咽痛、肌肉酸痛3例，咳嗽、氣短而無發(fā)熱1例。6例患者僅有1例有肺部啰音，其余均無異常肺部體征。合并高血壓1例，合并糖尿病1例，合并慢性支氣管炎1例，其余3例無合并癥。

2.3 實驗室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)正常5例，降低1例，淋巴細(xì)胞絕對值及淋巴細(xì)胞比率4例正常，2例降低；6例患者中性粒細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞比率、血紅蛋白及血小板計數(shù)均正常。C反應(yīng)蛋白(CRP)正常5例，升高1例。降鈣素原(PCT)5例正常，1例升高。紅細(xì)胞沉降率正常4例，升高2例。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)5例正常，1例輕度升高。肌酸激酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、D-二聚體6例患者均正常。

2.4 影像學(xué)結(jié)果1例胸部高分辨CT無異常。其余5例均主要表現(xiàn)雙下肺、胸膜下分布的斑片影、磨玻璃影，見圖1。其中1例患者左下肺斑片影周圍可見磨玻璃影，呈“暈征”，見圖1b。另1例患者右下肺外帶可見磨玻璃影被環(huán)形實性影所包繞，呈“反暈征”，見圖1d。

圖1 COCID-19 CT影像學(xué)改變 a：雙下肺胸膜下分布為主的斑片影、磨玻璃影；b：左下肺結(jié)節(jié)影周圍可見“暈征”；c：雙下肺胸膜下分布為主的磨玻璃影；d：右下肺胸膜結(jié)節(jié)影可見“反暈征”。

2.5 核酸檢測結(jié)果及治療、轉(zhuǎn)歸6例患者痰/咽拭子新型冠狀病毒核酸全部陽性，1例患者同時糞便核酸陽性，其余病例糞便核酸陰性。1例13歲患兒僅使用了α-干擾素(商品名：凱因益生，生產(chǎn)廠家：北京凱因科技股份有限公司，生產(chǎn)批號：20200101)霧化吸入，4例患者使用了α-干擾素霧化聯(lián)合洛匹那韋利托那韋(商品名：克力芝，生產(chǎn)廠家：美國艾伯維公司，生產(chǎn)批號：1112252)抗病毒治療。另1例45歲女性聯(lián)合使用克力芝和α-干擾素霧化治療，糞便核酸持續(xù)陽性，后改為阿比多爾(生產(chǎn)廠家：江蘇吳中醫(yī)藥集團蘇州制藥廠，生產(chǎn)批號：190924)聯(lián)合磷酸氯喹(生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，生產(chǎn)批號：180601)抗病毒治療2天后核酸陰轉(zhuǎn)。除1例輕癥患者外，其余患者均根據(jù)國家診療方案進行了氧療/或?qū)ΠY治療。對于合并高血壓和糖尿病的患者進行了降壓和控制血糖治療。6例患者核酸轉(zhuǎn)陰時間8～20天，中位轉(zhuǎn)陰時間為11天，轉(zhuǎn)陰時間最長的病例為13歲患兒。所有患者均治愈出院。見表2。

表2 6例患者的冠狀病毒核酸檢測及治療轉(zhuǎn)陰時間

+：陽性，-：陰性；轉(zhuǎn)陰時間指抗病毒治療開始至核酸檢測陰轉(zhuǎn)時間

3 討論

COVID-19自2019年12月在武漢爆發(fā)以來，已造成全球數(shù)萬人感染，成為全球廣泛關(guān)注的重大公共衛(wèi)生事件[2]。COVID-19的病原體為新型冠狀病毒(2019-nCoV)，與其他兩種我們熟知的由冠狀病毒導(dǎo)致的呼吸道傳染病嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)相比，具有更強的傳染性[1，3～5]。COVID-19是一種新發(fā)傳染病，探討和分析其流行病學(xué)和臨床特征可以提高臨床醫(yī)生對COVID-19的識別能力，對COVID-19的防控具有重要意義。

本研究對6例COVID-19患者的流行病學(xué)和臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，6例患者中以男性居多，由于本研究受到樣本量的限制，可能不具有代表性，但另外兩項較大樣本量的描述性研究也發(fā)現(xiàn)COVID-19患者男性明顯多于女性[6，7]。造成這種差異的原因可能是由于COVID-19的早期病例主要與武漢華南海鮮市場相關(guān)，華南海鮮市場的商販以男性青壯年勞動力居多，其更容易受到2019-nCoV感染。此外，亦有研究認(rèn)為可能與女性激素的特殊保護作用導(dǎo)致女性對病毒相對不易感有關(guān)[7，8]。本研究病例均為輸入性病例，疫源地全部為武漢及周邊地區(qū)，職業(yè)以流動性較大的農(nóng)民工和個體商戶為主，年齡集中在30～55歲。因此，這部分人群是當(dāng)前聯(lián)防聯(lián)控機制下監(jiān)控的重點。通過對6例患者的詳細(xì)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)接觸傳播和飛沫傳播是最可能和最重要的傳播方式。6例患者可追溯的潛伏期1～13天，因此，對可疑人群嚴(yán)格執(zhí)行14天的醫(yī)學(xué)觀察期是合理和必要的。6例患者中有3例系家庭聚集性發(fā)病，分別是父親(42歲)、母親(36歲)和兒子(13歲)，但值得注意的是，與首先發(fā)病的母親有著更為親密接觸的3歲女兒并未遭受感染。國內(nèi)的一些流行病學(xué)調(diào)查和研究亦發(fā)現(xiàn)兒童相對不易感[1，5，9]，其確切原因尚不清楚，提示COVID-19存在較為復(fù)雜的傳播動力學(xué)和流行病學(xué)特征，需要進一步探索和研究。

6例患者為輕型或普通型病例，癥狀相對較輕。癥狀多為發(fā)熱、咳嗽、氣短、咽痛、肌肉酸痛、乏力等，其中發(fā)熱和咳嗽是最常見的癥狀。這與Chen等[7]在Lancet上發(fā)表的一項觀察性研究相一致。Wang等[6]對武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的138例患者觀察發(fā)現(xiàn)，相較普通型患者，重癥患者更容易出現(xiàn)腹痛、腹瀉、頭暈、厭食等呼吸道以外的癥狀。我們收治的6例非重癥患者均無腹痛、腹瀉、頭暈、厭食等呼吸道外癥狀，總體預(yù)后良好。腹痛、腹瀉、頭暈、厭食這些非特異癥狀容易被忽視，但這些癥狀的出現(xiàn)提示患者可能存在病毒感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和多系統(tǒng)損傷，更容易向重癥演進，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)加以識別和警惕。一些觀察性研究和流行病學(xué)調(diào)查[1]還發(fā)現(xiàn)，相較成人患者，COVID-19兒童患者癥狀輕，預(yù)后好[9]。我們收治的6例患者中有1例13歲輕癥患兒，該患兒早期無癥狀，后期僅有輕微干咳、鼻塞、流涕癥狀，但該患兒咽拭子核酸陽性卻持續(xù)20天。這說明此類無癥狀或輕癥患兒是COVID-19重要的傳染源，并且兒童與家庭成員之間會有更多的親密接觸，進一步增加了傳播風(fēng)險，因此，應(yīng)特別重視對兒童醫(yī)學(xué)觀察者的監(jiān)測和管理。另5例患者的癥狀和影像學(xué)異常均較明顯，卻少有肺部體征，提示COVID-19的普通型患者存在癥狀與體征、影像學(xué)改變與體征分離的現(xiàn)象，這亦與大多數(shù)病毒或非典型病原體導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎的臨床表現(xiàn)相類似[10]。

6例患者實驗室檢查的異常表現(xiàn)多為白細(xì)胞總數(shù)和/或淋巴細(xì)胞比例輕度降低，C反應(yīng)蛋白(CRP)和血沉(ESR)升高，無COVID-19重癥患者常見的白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、肝酶、肌酶升高等實驗室異常[6]。其中以淋巴細(xì)胞比例降低最常見。6例普通型患者的胸部高分辨CT多表現(xiàn)為雙下肺、胸膜下分布的斑片影、磨玻璃影，這與國家診療方案和大部分觀察性研究的描述相一致[6，7]。此外，通過分析6例患者的胸部影像，我們發(fā)現(xiàn)COVID-19患者的胸部影像上可出現(xiàn)暈征，部分病例還可呈現(xiàn)反暈征，其本質(zhì)仍可能是肺間質(zhì)受累的表現(xiàn)。這說明了COVID-19影像學(xué)表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性，在臨床上應(yīng)當(dāng)加以識別和注意。

本研究收治的6例患者痰/咽拭子2019-nCoV核酸檢測全部陽性，其中1例女性患者糞便核酸同時呈現(xiàn)陽性，并且持續(xù)時間較長。因此，患者在解除隔離時，糞便核酸檢測是重要的參考標(biāo)準(zhǔn)。不僅如此，香港學(xué)者還發(fā)現(xiàn)部分COVID-19患者唾液的新型冠狀病毒核酸檢測陽性，并且可以從唾液中培養(yǎng)出活病毒[11]。近期，鐘南山院士團隊發(fā)表在medRxiv上的研究還從COVID-19患者的尿液、消化道出血創(chuàng)面中分離培養(yǎng)到了病毒[12]。這說明2019-nCoV在患者體內(nèi)廣泛存在，除了飛沫傳播和接觸傳播外，病毒還可能通過進餐傳播和排便、排尿等方式在下水道和城市排水系統(tǒng)中傳播，這需要引起特別關(guān)注。從6例患者的治療情況分析，普通型患者通過氧療、抗病毒等治療后癥狀可以較快改善，整體預(yù)后良好。6例患者抗病毒治療后核酸轉(zhuǎn)陰的中位時間為11天。其中僅使用干擾素霧化的輕型患兒核酸轉(zhuǎn)陰時間為20天。另1例癥狀較輕的45歲女性，咽拭子和糞便核酸同時陽性，使用克力芝聯(lián)合干擾素霧化核酸仍持續(xù)陽性，后換用阿比多爾和磷酸氯喹后2天核酸陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)陰時間為18天。在這兩例患者上觀察到的現(xiàn)象提示：部分癥狀輕的患者核酸陽性的持續(xù)時間可能較長，這可能與機體的免疫狀態(tài)和病毒之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)；不同的抗病毒藥物在抑制病毒復(fù)制、縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間上可能存在較大差別。但這都需要更大樣本量和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計來加以驗證。

綜上所述，COVID-19的傳染性強，湖北省外的低流行地區(qū)以輸入性病例為主，飛沫傳播和接觸傳播是最主要的傳播途徑，應(yīng)特別注意家庭聚集發(fā)病和無癥狀兒童患者在疾病傳播中的作用。發(fā)熱和咳嗽是COVID-19患者最常見的癥狀，淋巴細(xì)胞降低是最常見的實驗室檢查異常。雙下肺、胸膜下分布的斑片影、磨玻璃影是最常見的胸部影像學(xué)改變，部分可見暈征。痰/咽拭子、糞便、尿液、唾液等標(biāo)本均可檢測出2019-nCoV核酸，病毒有可能通過進餐、排便、排尿等方式傳播。輕型和普通型患者通常預(yù)后良好。抗病毒治療可能具有縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間，減少傳播風(fēng)險的作用。

本研究主要不足之處在于僅為觀察性研究，受到病例來源的限制，樣本量小，不能進行嚴(yán)格的對照分析。今后我們可以收集多中心更大樣本量的臨床數(shù)據(jù)加以對比分析，得出更有代表性的臨床研究結(jié)論。