張麗 陳振平 楊慈航

[摘要]目的：系統(tǒng)評價(jià)中藥面膜輔助治療黃褐斑的療效與安全性，探討中藥面膜中的用藥規(guī)律，為臨床診療提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及Pubmed等，收集中藥面膜單獨(dú)或聯(lián)合常規(guī)治療方法，對比常規(guī)治療方案治療黃褐斑的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trials，RCT）研究，依據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 5.1中文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)條例評價(jià)后，采用Review Manager Software 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，對臨床試驗(yàn)中使用的中藥進(jìn)行頻次和藥味統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入13項(xiàng)RCT，合計(jì)1 036例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率[RR=1.24，95% CI（1.15，1.33），P<0.00001]、兩組患者復(fù)發(fā)率比較[RR=0.23，95% CI（0.10，0.53），P<0.001]，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床有效率高，復(fù)發(fā)率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組與對照組在治療期間均有部分患者有皮膚泛紅不適等輕度不良反應(yīng)，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。刪除納入的13項(xiàng)RCT中的重復(fù)方劑后，共納入10首方劑，共包含29味藥，藥材出現(xiàn)總頻次為94次。其中，使用頻次最高的藥味主要是白芷、茯苓、當(dāng)歸、紅花、白芨、三七、白附子等，以活血、清熱類藥物使用頻率最多，藥材性味以辛、甘、苦三種為主。結(jié)論：中藥面膜輔助治療黃褐斑臨床療效明確，復(fù)發(fā)率低，用藥以活血及清熱藥為主。

[關(guān)鍵詞]中藥面膜;黃褐斑;療效;Meta分析;用藥規(guī)律

[中圖分類號]R758.4+2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）03-0106-06

Abstract： Objective ?To systematically evaluate the efficacy and safety of TCM mask for treatment of chloasma， to investigate the rules of drugs used in TCM masks. Methods ?Retrieved from CNKI，VIP， Wanfang Database， Pubmed， etc，randomized controlled trials （RCT） about clinical efficiency and adverse drug reactions of chloasma in TCM mask alone or combined with conventional drugs （test group） vs. conventional treatment （control group） in the treatment of chloasma were included. Meta-analysis was conducted by using Review Manager Software 5.3 after data extraction of studies were evaluated with Cochrane Reviewer Handbook 5.1.0.Frequency statistics were conducted among included prescriptions. Results ?A total of 13 RCTs were included， totaling 1036 patients. Meta-analysis showed that the clinical effective rate of patients in the experimental group [RR=1.24， 95% CI （1.15， 1.33）， P<0.00001]， the recurrence rate of the two groups was compared [RR=0.23， 95% CI（0.10，0.53） ， P<0.001] were significantly better than the control group， and the difference was statistically significant. Some adverse drug reactions happened in the experimental group and the control group during the treating time.There were 10 prescriptions were collected after the repeated prescriptions were deleted.Above prescriptions were add up by statistical analysis;there were 29 ingredients in the clinical studies，and the total frequency for these drugs is 94. The most frequently used medicinal ingrediants are Dahurian angelica， Poria cocos， Angelica sinensis， safflower， Bletilla striata， Panax notoginseng， rhizoma typhonii， etc，and the higher frequency of the ingredients was blood circulation and heat-clearing drugs， and the medicinal properties are symplectic， sweet and bitter. the Lord. Conclusion ?The clinical efficacy and recurrence rate of Chinese medicine mask in the treatment of chloasma is clear.The main drugs are blood circulation and heat-clearing drugs.

Key words： herbal mask; melasma; therapeutic efficacy; meta-analysis; regularity of medicine use

黃褐斑，又稱為“黧黑斑”、“肝斑”等，是因?yàn)楹谒丶?xì)胞在各種誘因下產(chǎn)生過量的黑色素，導(dǎo)致面部形成不規(guī)則形狀的色素沉著斑，為臨床上常見的一種色素增加性皮膚病。研究表明，黃褐斑的發(fā)生與紫外線照射、激素水平、種族及遺傳等因素相關(guān)[1]。近期流行病學(xué)報(bào)道表明，黃褐斑的患病率8.8%～40.0%，其中東亞人以及生活在熱帶地區(qū)的人患病率更高[2]。黃褐斑對患者的外貌有著顯著的影響，造成心理及情感上的困擾，降低患者的生活質(zhì)量。目前，本病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要是以系統(tǒng)藥物內(nèi)服，外用脫色劑化學(xué)治療以及選用激光物理治療。但其結(jié)果并不是總能滿足患者的預(yù)期。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)運(yùn)用中藥面膜治療黃褐斑有一定的優(yōu)勢，但也有關(guān)于治療后不良反應(yīng)的報(bào)道，同時(shí)單個研究中臨床試驗(yàn)樣本量較少，部分研究存在設(shè)計(jì)不合理的情況，導(dǎo)致質(zhì)量欠佳，無法有效指導(dǎo)臨床。本研究利用Meta分析的方法比較中藥面膜輔助治療黃褐斑的臨床療效及安全性，統(tǒng)計(jì)與整理中藥面膜中組成藥物，以期為臨床合理運(yùn)用不同的中藥面膜提供一定的參考。

1 ?資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象：納入研究的患者性別、年齡不限，入選者均為黃褐斑患者（納入病例符合黃褐斑的診斷標(biāo)準(zhǔn)）。

1.1.2 ?干預(yù)措施：對照組患者采用化學(xué)生物類制劑口服，或壬二酸、氫醌等脫色劑外用，光子嫩膚術(shù)以及果酸的化學(xué)剝脫術(shù)等常規(guī)治療方法;試驗(yàn)組選擇患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用或單獨(dú)使用中藥面膜，治療時(shí)間、療程及頻次不限。

1.1.3 觀察指標(biāo)：主要指標(biāo)：①臨床總有效率;②不良反應(yīng)發(fā)生率;③復(fù)發(fā)率。總有效率標(biāo)準(zhǔn)參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②未公開發(fā)表的文獻(xiàn)或會議論文;③實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，有明顯缺陷的文獻(xiàn);④中藥復(fù)方內(nèi)服、針灸等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療作為對照組的試驗(yàn)研究;⑤無法獲取全文的文獻(xiàn);⑥臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、專利及綜述等非RCT文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均從建庫日起至2019年3月，中文檢索詞主題詞包括：中藥面膜與黃褐斑、中藥外用與黃褐斑、黧黑斑、肝斑，分別組合進(jìn)行檢索。英文主題詞檢索主要是：“melasma”，自由詞有Melanoses/Melanism/freckles/freckle/chloasma/ chloasmas/melasmas;其他自由詞組合包括Herbal mask/Traditional Chinese medicine masque以及clinical observation/random。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 資料提?。簝擅u價(jià)員各自閱讀文獻(xiàn)后，按照擬定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行剔除與納入，提取所需數(shù)據(jù)后進(jìn)行整理及交叉核對。對于有分歧的地方交由第3位研究者通過會議、討論是否納入相關(guān)文獻(xiàn)。提取內(nèi)容包括納入臨床試驗(yàn)的總?cè)藬?shù)、試驗(yàn)組與觀察組的病例數(shù)、患病年齡（x?±s），平均患病時(shí)間、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生情況及文獻(xiàn)中選用的中藥藥味的記錄等。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊[4]提供的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括：①具體的隨機(jī)分配方法;②分配是否隱藏;③是否采用盲法;④是否具有完全結(jié)局資料;⑤是否存在選擇性結(jié)局報(bào)告;⑥有無其他偏倚來源，依照風(fēng)險(xiǎn)高低評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對納入數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)分析尺度，連續(xù)性變量則采用均（MD），各效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間（CI）表示。選用χ2對納入的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10且I2<50%時(shí)，多個研究不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;若多個研究結(jié)果顯示P≤0.10時(shí)，多個研究不具有同質(zhì)性，則選用異質(zhì)性分析與處理，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若產(chǎn)生異質(zhì)性的原因是由于療程的長短、用藥劑量、病情輕重差異造成的，用亞組分析法。反之，則可選擇敏感性分析。

2 ?結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程：通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Web of science等數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)556篇，去除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)324篇，去除會議論文、綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)、專利、其他觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)等后獲得文獻(xiàn)30篇，閱讀摘要后23篇，閱讀全文后納入13篇。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 ?納入研究的基本信息和質(zhì)量評價(jià)

2.2.1 納入研究的基本信息：14項(xiàng)研究合計(jì)1 036例患者，其中試驗(yàn)組541例，對照組495例。納入研究具體信息見表1。

2.2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果：13項(xiàng)研究均為RCT，所有研究兩組基線資料均具有可比性，12項(xiàng)RCT提及隨機(jī)[5-11，13-17]，但未描述具體隨機(jī)方法，兩項(xiàng)RCT提及研究運(yùn)用了隨機(jī)數(shù)字表法分配[10-11]，13項(xiàng)研究均無受試者退出，納入研究質(zhì)量評價(jià)表，見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：納入的13項(xiàng)中藥面膜輔助常規(guī)治療方法與常規(guī)治療藥物的臨床試驗(yàn)[5-17]，共計(jì)1 036例患者，試驗(yàn)組541例，對照組495例。其中13項(xiàng)研究均記錄了色斑面積減少的總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.34，I2=11%），I2<50%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥面膜聯(lián)合常規(guī)用藥的臨床有效率高于對照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95% CI（1.15，1.33），P<0.00001]，見圖3。

2.3.2 不良反應(yīng)：納入的13項(xiàng)研究中，共有5項(xiàng)RCT記錄了不良反應(yīng)發(fā)生病例數(shù)[5，11，13，16-17]，其中試驗(yàn)組患者共149例，對照組患者145例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.32，I2=15%），I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，菱形部分位于無效豎線的右側(cè)，因此兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.72，95% CI（0.29，1.78），P=0.47]，見圖4。

2.3.3 復(fù)發(fā)率：納入的13項(xiàng)研究中，共有4項(xiàng)RCT記錄了復(fù)發(fā)率[5，7，13]，其中治療組患者共151例，對照組患者136例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.79，I2=0%），I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療組黃褐斑的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23，95% CI（0.10，0.53），P<0.001]，見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚：將納入試驗(yàn)研究的總有效率制作漏斗圖。結(jié)果顯示，倒漏斗圖文獻(xiàn)左右分布稍有不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。分析其原因，可能與樣本量過小，陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表有關(guān)，見圖6。

2.5 用藥頻次統(tǒng)計(jì)：對納入的13項(xiàng)研究[5-17]閱讀全文后，共剔除3首重復(fù)方劑，對其余10首方劑進(jìn)行中藥使用頻率統(tǒng)計(jì)，得出結(jié)果，納入文獻(xiàn)中共包含29味不同的藥材，綜合使用頻次為94次，見表2。

2.6 藥材分類及藥味數(shù)量統(tǒng)計(jì)：對納入的13首方劑中的藥材按藥效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行分類，其中活血藥（牛膝、川芎、丹參、紅花、三七、桃仁）包含藥材最多，共6味。其次為清熱藥5味（地黃、紫草、石膏、天花粉、白蘞），解表藥4味（白芷、防風(fēng)、薄荷、細(xì)辛），補(bǔ)虛藥4味（當(dāng)歸、甘草、山藥、白芍），平肝熄風(fēng)藥3味（白僵蠶、珍珠、白蒺藜），化痰止咳藥3味（白附子、苦杏仁、浙貝母），利水滲濕藥1味（茯苓），止血藥1味（白芨），祛風(fēng)濕藥1味（木瓜），拔毒生肌藥1味（密陀僧）。

按照性味分類，辛味藥物出現(xiàn)頻次共12次，包含藥物分別為白芷、白附子、白僵蠶、當(dāng)歸、川芎、紅花、防風(fēng)、薄荷、白蒺藜、密陀僧、細(xì)辛、石膏。苦味藥材共出現(xiàn)11次，甘味中藥共出現(xiàn)13次（白芨、白茯苓、當(dāng)歸、珍珠、地黃、三七、防風(fēng)、甘草、山藥、桃仁、紫草、石膏、天花粉），咸味中藥共出現(xiàn)4次，酸味中藥出現(xiàn)頻次較少，共出現(xiàn)3次。見表3。

按照歸經(jīng)分類，肝經(jīng)藥物出現(xiàn)頻次最多共20次，包含藥物分別為白芨、白附子、白僵蠶、當(dāng)歸、珍珠、地黃、牛膝、川芎、丹參、紅花、三七、防風(fēng)、木瓜、桃仁、薄荷、白蒺藜、密陀僧、紫草、白芍。肺經(jīng)藥物出現(xiàn)12次（白芷、白芨、白僵蠶、白茯苓、甘草、苦杏仁、山藥、薄荷、浙貝母、細(xì)辛、石膏、天花粉）。心經(jīng)藥物出現(xiàn)頻次12次（白茯苓、當(dāng)歸、地黃、珍珠、丹參、紅花、甘草、桃仁、浙貝母、紫草、細(xì)辛、白蘞），脾經(jīng)藥物8次，腎經(jīng)藥物5次（見表4）。

3 ?討論

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑的發(fā)生多與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)。肝氣郁結(jié)導(dǎo)致體內(nèi)氣機(jī)紊亂，氣血不能榮于肌膚可生黑斑[18]，或因脾虛生化不足，氣血虧虛、飲食不節(jié)而水濕內(nèi)停，氣血不能潤澤面部肌膚而生，或稟賦虛弱、腎精不足而使腎之本色上泛于面部所致。臨床上不僅使用疏肝理氣、健脾化濕及滋補(bǔ)腎精的中藥內(nèi)服，且使用中藥面膜、刮痧等外治方法治療黃褐斑也淵源已久。孫思邈著《千金翼方》中就曾記載一首婦人面藥方：“丁香、沉香、青木香、桃花、鐘乳粉、真珠、玉屑、蜀水花、木瓜花各三……上一十七味，搗諸花，……以作面妝。”

本研究發(fā)現(xiàn)中藥面膜輔助治療黃褐斑的總有效率較單獨(dú)使用常規(guī)用藥更高。試驗(yàn)組與對照組患者均有報(bào)道皮膚不適、泛紅等不良反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對納入研究的文獻(xiàn)中使用的中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，其中歸為肝經(jīng)的中藥最多，與黃褐斑的中醫(yī)病機(jī)相契合，其治則應(yīng)該以疏肝解郁為要。而本次研究也發(fā)現(xiàn)，歸屬于肺經(jīng)的中藥使用頻率僅次于歸肝經(jīng)的藥物。一則《內(nèi)經(jīng)》中言：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪氣， 邪氣以從其合也”，《靈樞》中言：邪在肺，則病皮膚痛。在肺主皮毛的理論指導(dǎo)下，常忠蓮等[19]選擇用麻杏石甘湯聯(lián)合二陳湯加減治療黃褐斑，與維生素C、E口服組對照，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療組的色斑面積較前明顯縮小，臨床有效率82.4%。證明從肺論治黃褐斑是可行的。二則肺屬金，金傷則腎水不榮，腎水主黑，上現(xiàn)于面部而出現(xiàn)黑斑，乃五行之間相生相克不平衡而致[20]。本次研究也為從肺論治黃褐斑提供了新的依據(jù)，也為臨床治療黃褐斑拓寬了思路，即可通過調(diào)整肺宣發(fā)肅降的功能治療皮膚病。

用藥頻次最高的幾味藥中，筆者發(fā)現(xiàn)白芷、白附子、白芨、白術(shù)及白僵蠶這幾種藥物均為白色藥物。楊柳教授在臨床上常選用以上這些白色藥物治療色素增加性皮膚病[21]，并提出運(yùn)用中醫(yī)以色治色的理論治療色素障礙性皮膚病。即運(yùn)用顏色深的中藥治療色素減少性皮膚病，淺色藥物治療色素增加性皮膚病。張薇等[22]運(yùn)用珍珠加五白散（白芨、白芷、白附子、白蘞、白僵蠶、白丁香、密陀僧）調(diào)和為面膜外敷治療55例黃褐斑患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的有效率為87.3%，較內(nèi)服對照組臨床有效率高。由以上白色中藥組成的經(jīng)典方劑七白散內(nèi)服也有一定療效，梁偉等[23]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用七白顆粒治療黃褐斑臨床療效較黃褐斑常規(guī)藥物更佳，患者治療后皮損和激素水平E2、FSH、LH水平明顯低于對照組。本院常用七白散研磨成分制成中藥面膜聯(lián)合Q開關(guān)Nd：YAG 1 064nm激光治療黃褐斑，臨床療效佳，見圖7。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白芷、當(dāng)歸、紅花、白芨、白附子均有研究表明對導(dǎo)致黑色素生成的酪氨酸酶有明顯的抑制作用。白芷，性辛溫，具有散風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫排膿的功效[24]?！侗静菥V目》有言白芷作面脂可長肌膚，潤顏色。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)白芷中揮發(fā)油的成分可抑制酪氨酸酶活性[25]，具有較強(qiáng)的美白、清除DPPH自由基的作用。整理統(tǒng)計(jì)古籍發(fā)現(xiàn)，白芷配伍次數(shù)最多的就是白附子、茯苓，其次為川芎，另外白蘞、細(xì)辛、白術(shù)、僵蠶、麝香、防風(fēng)、白茯苓、當(dāng)歸也是在美白方中與白芷配伍頻次較多的中藥[26]。當(dāng)歸，性辛溫，有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效。研究發(fā)現(xiàn)以當(dāng)歸為主要組成的當(dāng)歸補(bǔ)血湯，與黃芪比例為7：1時(shí)，可明顯抑制酪氨酸酶，從而具有美白作用[27]。紅花中黃酮提取物、羥基紅花黃色素A對酪氨酸酶有明顯的抑制作用[28-29]。白芍提取物中如沒食子酸的小分子化合物與白芍多糖等大分子物質(zhì)對酪氨酸酶有顯著的抑制作用[30]。另外白茯苓可健脾祛濕，白僵蠶化瘀散結(jié)，白芨消腫生肌，白附子可解毒散結(jié)等，諸藥配合，研磨成粉作面脂，對黃褐斑有較好的治療作用。