張艷梅 許邦龍 王曉晨

心房顫動(簡稱房顫)是一種常見的心律失常，其最主要的危害就是血栓形成導(dǎo)致的動脈系統(tǒng)栓塞[1]。房顫導(dǎo)管消融術(shù)是目前治療房顫的有效方法，然而患者術(shù)后易發(fā)生血栓栓塞事件，導(dǎo)致腦卒中等嚴(yán)重后果，因此需有效的抗凝治療防止血栓栓塞發(fā)生。傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林能有效降低房顫患者血栓栓塞風(fēng)險，但需頻繁監(jiān)測國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio,INR),因INR值受食物和藥物影響大[2]及患者依從性差[3]等原因，限制了其在臨床上的使用。達比加群是直接凝血酶IIa抑制劑，利伐沙班是一種高選擇性Xa因子抑制劑，兩者均屬于新型口服抗凝藥。研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，非瓣膜性房顫患者使用達比加群、利伐沙班抗凝，兩者預(yù)防血栓栓塞效果與華法林相似，出血風(fēng)險相當(dāng)或更低。但對導(dǎo)管消融的房顫患者，達比加群、利伐沙班和華法林的抗凝效果和出血風(fēng)險仍存在一定爭議[6-7]。本文通過回顧性分析比較達比加群、利伐沙班和華法林在房顫導(dǎo)管消融術(shù)患者圍術(shù)期的血栓栓塞事件和出血事件發(fā)生情況，評價此三種藥物的安全性，為臨床藥物選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2019年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院診斷為心房顫動并行導(dǎo)管消融術(shù)的患者120例，根據(jù)給予的抗凝藥物不同將患者分為A組(采用達比加群抗凝)、B組(采用利伐沙班抗凝)和C組(采用華法林抗凝)，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲；②所有患者均診斷為持續(xù)性心房顫動或陣發(fā)性房顫[8]，持續(xù)性房顫指房顫持續(xù)時間>7 d,非自限性；陣發(fā)性房顫指房顫持續(xù)時間≤7 d,能自行終止;③左心房內(nèi)徑≤55 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟瓣膜病患者；②術(shù)前經(jīng)食道心臟彩超發(fā)現(xiàn)左心房及左心耳血栓；③嚴(yán)重肝腎功能不全[肌酐清除率< 30 mL/min ;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, ALT)>3 倍正常值]；④未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進患者；⑤近期消化道活動性潰瘍、出血或近期顱內(nèi)出血。3組患者年齡、性別、非瓣膜性房顫血栓風(fēng)險評分[9](CHA2DS2-VASc評分)及出血風(fēng)險評分[10](HAS-BLED 評分)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 方法 所有患者均予房顫導(dǎo)管消融，術(shù)前開始給予抗凝藥物?？鼓桨福篈組給予達比加群(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，110毫克/粒，國藥準(zhǔn)字J20171035) 110 mg 一天兩次；B組給予利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，15毫克/片，國藥準(zhǔn)字J20180075)15 mg 一天一次; C組給予華法林(上海上藥信誼有限公司,2.5毫克/片，國藥準(zhǔn)字H31022123)，每3～4天檢測一次INR，INR目標(biāo)值2～3，根據(jù)INR值調(diào)整華法林劑量，C組INR達標(biāo)前與低分子肝素聯(lián)用。3組術(shù)后均抗凝治療3個月。

表1 3組患者基線資料比較

注：CHA2DS2-VASc評分為非瓣膜性房顫血栓風(fēng)險評分；HAS-BLED評分為出血風(fēng)險評分；*為校正χ2檢驗

1.3 觀察指標(biāo) 住院期間及術(shù)后1、2、3個月對患者進行觀察隨訪，觀察3組圍術(shù)期并發(fā)癥及血栓栓塞和出血事件。圍術(shù)期并發(fā)癥包括心包填塞、穿刺處血腫、氣胸、血胸、食管損傷、膈神經(jīng)損傷等。血栓栓塞事件包括短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、缺血性腦卒中及其他動脈栓塞(冠狀動脈、四肢動脈、腸系膜動脈栓塞等)。輕度出血包括皮下出血、鼻黏膜出血、少量咯血、血尿、牙齦出血等；嚴(yán)重出血包括腦出血、消化道出血及出血量≥300 mL。

2 結(jié)果

2.1 3組患者圍術(shù)期并發(fā)癥比較 A組發(fā)生心包填塞1例，穿刺處血腫4例；B組發(fā)生穿刺處血腫3例，氣胸1例；C組發(fā)生心包填塞1例，穿刺處血腫3例。 A、B、C 3組患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率分別為12.5%、10%、10%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.169，P=0.919)。所有并發(fā)癥給予對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

2.2 3組患者血栓栓塞及出血事件比較 患者通過門診或電話隨訪,術(shù)后隨訪3個月，所有患者均完成隨訪。A組無血栓栓塞事件、B組TIA 1例(2.5%)、C組缺血性腦卒中1例(2.5%)，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)；3組輕度出血事件分別為2例(5%)、1例(2.5%)、4例(10%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.125，P=0.346)。3組患者均未發(fā)生大出血事件。

3 討論

房顫患者的導(dǎo)管消融治療近些年取得了很大進展，研究[11]表明,與抗心律失常藥物相比，導(dǎo)管消融治療在維持竇性心律及改善生活質(zhì)量等方面有明顯優(yōu)勢。然而導(dǎo)管消融術(shù)后由于術(shù)中左心房長時間留置導(dǎo)管，消融過程中心內(nèi)膜受損，血小板及凝血因子激活及術(shù)后恢復(fù)竇性心律后心房頓抑，容易引起心房血栓形成，血栓脫落引起腦栓塞等并發(fā)癥[12-13]。因此房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝治療,對防止或減少血栓栓塞事件起著非常關(guān)鍵的作用。華法林被證實在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期能有效預(yù)防腦卒中[14]。國外研究[15-18]發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝劑在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝治療的有效性與華法林相似，出血風(fēng)險與華法林相似或更低。本研究通過比較達比加群、利伐沙班和華法林在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期的有效性和安全性，擬為臨床房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝藥物的選擇提供更多臨床依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達比加群組、利伐沙班組及華法林組在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明達比加群和利伐沙班與華法林比較并未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥，與Shin等[19]的研究結(jié)果一致。本研究中，3組在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期的血栓栓塞事件無顯著差異(P>0.05)，說明達比加群和利伐沙班均能有效減少房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期栓塞風(fēng)險，效果與華法林相當(dāng)。該結(jié)果與國外Sagawa等[17]的研究結(jié)果一致。達比加群和利伐沙班均屬于新型口服抗凝藥，兩者分別是IIa和Xa因子抑制劑，與傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林一樣，均有抗凝和預(yù)防血栓形成的作用[20-22]。

華法林的抗凝作用容易受食物藥物的影響，需頻繁監(jiān)測INR，根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量，INR值大于3則出血風(fēng)險增加[16]。而達比加群和利伐沙班無需頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)，采用固定劑量，受食物藥物影響小，故出血風(fēng)險可能更小。Cardoso等[18]發(fā)現(xiàn)房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期給予不間斷新型口服抗凝藥與華法林相比，新型口服抗凝藥主要出血風(fēng)險更低。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組患者均未發(fā)生大出血事件，達比加群組和利伐沙班組輕度出血發(fā)生率更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果與 Cardoso等[18]的結(jié)果不完全一致?？赡芘c本研究樣本量偏小，隨訪時間短有關(guān)，尚需進一步擴大樣本量，增加隨訪時間，以進一步評估達比加群、利伐沙班和華法林在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期的出血風(fēng)險。

綜上所述，新型口服抗凝藥達比加群與利伐沙班兩者與華法林比較，均可有效預(yù)防房顫導(dǎo)管消融術(shù)后血栓栓塞，安全性可能更高。由于新型口服抗凝藥達比加群與利伐沙班均無需頻繁監(jiān)測INR,無需調(diào)整劑量，患者依從性更高，推薦房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期可選擇達比加群或利伐沙班預(yù)防血栓栓塞。