李文娟 劉 虎 周守兵 胡丹丹 金 偉 潘躍銀

免疫治療在經(jīng)過一個半世紀(jì)的發(fā)展后，在多種類型癌癥中都取得了滿意效果，如晚期非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腎癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、卵巢癌等。程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)單抗在國外以Pembrolizumab和Nivolumab為代表，其中Pembrolizumab已成為程序性死亡配體1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)高表達(dá)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了Pembrolizumab和Nivolumab的多個適應(yīng)證。2019年2月第1個國產(chǎn)PD-1單抗(特瑞普利單抗)上市，開啟了我國免疫治療的新篇章。目前，特瑞普利單抗在國內(nèi)只獲批惡性黑色素瘤的適應(yīng)證，其他類型癌癥適應(yīng)證尚未獲批。本研究主要分析特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合治療晚期惡性腫瘤患者的療效、安全性和毒副作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年2月至2020年1月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院35例應(yīng)用特瑞普利單抗治療的晚期惡性腫瘤患者的臨床資料，所有患者有充分的臟器儲備功能，有完善的影像學(xué)資料，有可評估病灶。所有患者均有明確的病理診斷，本研究中除惡性黑色素瘤外的其他腫瘤均為晚期多線治療后無標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，并簽署知情同意書。35例患者中位年齡56.5歲，男性20例，女性15例。見表1。

表1 35例經(jīng)特瑞普利單抗治療患者的臨床資料

注：ECOG為美國東部腫瘤協(xié)作組[1]

1.2 治療方法 35例晚期惡性腫瘤患者，均采用特瑞普利單抗單藥治療或聯(lián)合治療，其中16例為特瑞普利單抗聯(lián)合化療，16例為特瑞普利單抗單藥治療，1例為腎透明細(xì)胞癌為特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療，1例橫紋肌肉瘤(軟組織肉瘤)為特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼治療，1例直腸癌為特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療。具體用法：特瑞普利單抗，240 mg靜脈滴注，單藥治療為每2周1次；聯(lián)合化療為每3周1次，與化療同步。特瑞普利單抗，上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，每支240 mg，國藥準(zhǔn)字S20180015。

1.3 觀察指標(biāo) 患者每次接受特瑞普利單抗治療前均完善血常規(guī)、生化常規(guī)、甲狀腺功能、心肌酶譜及心電圖等檢查，每2個月行影像學(xué)檢查評估病情，詳細(xì)記錄治療中的不良反應(yīng)。

1.4 療效與不良反應(yīng)評價方法 根據(jù)irRECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[2]評價療效，分為完全緩解(complete reponse，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD) /總例數(shù)×100%。根據(jù)NCI-CTCAE分級[3]標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)，從輕到重分為5級。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 1例腎透明細(xì)胞癌患者在用藥3個周期后發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎停用特瑞普利單抗，1例宮頸癌患者因用藥4 d后出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎而停止治療未評效，35例患者中有34例可評估療效，其中CR 0例，PR 8例，SD 18例，PD 8例。見表2。采用特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合治療的疾病控制率為76%，客觀緩解率23%，其中21例患者無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)為2～8.5個月，中位PFS時間為4個月。12例患者仍在持續(xù)治療中。

表2 35例患者療效評估

續(xù)表2

患者編號ECOG評分(分)治療線數(shù)單藥/聯(lián)合療效PFS(個月)29肺癌1三線后聯(lián)合SD530惡性黑色素瘤1一線單藥SD未達(dá)到31惡性黑色素瘤1二線單藥PD532惡性黑色素瘤1一線單藥SD未達(dá)到33直腸癌1三線后聯(lián)合SD3.534鼻咽癌1三線后聯(lián)合PR未達(dá)到35嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤0二線聯(lián)合SD未達(dá)到

注：CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為疾病穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展

典型病例：患者，男性，65歲，2019年2月18日在我院行“腹膜后腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理示符合多形性未分化肉瘤，部分橫紋肌分化，2019年3月開始行安羅替尼+表阿霉素化療2個周期，2個周期后腹膜后病灶稍有增大，評效SD(病灶稍有增大)。第3個周期開始加用特瑞普利單抗治療，第4個周期后評價PR，7個周期后因表阿霉素達(dá)最大累計量而停用，后一直予特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼治療。目前患者治療持續(xù)有效，仍在治療中。見圖1。

圖1 橫紋肌肉瘤特瑞普利單抗治療前后腹膜后病灶CT圖像對比

注：A為特瑞普利單抗治療前CT影像表現(xiàn)，B為特瑞普利單抗治療后CT影像表現(xiàn)

2.2 不良反應(yīng) 特瑞普利單抗治療2個月后評價不良反應(yīng)，本研究中常見的不良反應(yīng)為1～2級，主要表現(xiàn)為皮疹、免疫相關(guān)性甲狀腺功能異常、肝功能異常，及免疫相關(guān)性肺炎等。見表3。

表3 不良反應(yīng)統(tǒng)計(例)

典型不良反應(yīng)：患者，女性，51歲，2016年8月診斷宮頸癌，并在外院行同步放化療，2018年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，先后經(jīng)多西他賽+順鉑、吉西他濱單藥、貝伐單抗+伊立替康、卡培他濱、阿帕替尼等多線治療失敗后，經(jīng)與患者及家屬充分溝通，2019年5月24日開始特瑞普利單抗治療。4天后患者出現(xiàn)胸悶氣喘，伴血氧飽和度下降。急診胸部CT提示，兩肺彌漫性斑片、毛玻璃樣密度增高影。結(jié)合病史考慮免疫相關(guān)性肺炎，不排除感染可能。按免疫相關(guān)不良反應(yīng)分級為2級，予甲強(qiáng)龍1～2 mg/kg+抗生素對癥處理后好轉(zhuǎn)，總療程4周。見圖2。

圖2 免疫相關(guān)肺炎治療前后影像表現(xiàn)

注：A為宮頸癌患者特瑞普利單抗治療前胸部CT表現(xiàn)，B為特瑞普利單抗治療后4天發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的胸部CT表現(xiàn)，C為發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎用激素治療后1周的胸部CT表現(xiàn)

3 討論

近年來，免疫治療在晚期惡性腫瘤患者的治療中取得了令人滿意的效果，以PD-1和 PD-L1單抗為代表，大多數(shù)副作用較輕，耐受性良好，有效的患者可以獲得長期生存。在國外，Pembrolizumab和Nivolumab首先獲批肺癌一線[4]及二線[5-6]治療的適應(yīng)證，在部分患者中甚至可以取代化療。并陸續(xù)獲得其他一些癌癥的適應(yīng)證，比如惡性黑色素瘤、胃癌、頭頸部腫瘤、肝癌、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability high, MSI-H)的腫瘤、復(fù)發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤[7-12]等。但對國內(nèi)患者來說，價格過于昂貴。隨著2019年2月特瑞普利單抗的上市，使國內(nèi)部分晚期腫瘤患者獲益。本研究中大多數(shù)患者為多線治療后無有效標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，嘗試使用特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合治療，總體療效較好，副作用可耐受。

在一項關(guān)于特瑞普利單抗單藥治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床試驗[13]中，疾病控制率達(dá)57.5%，治療有效率達(dá)17.3%，PFS 3.6個月，中位總生存期23.3個月，較Pembrolizumab治療惡性黑色素瘤12.2個月的中位總生存期有明顯優(yōu)勢。另外一項特瑞普利單抗聯(lián)合治療一線黏膜黑色素瘤的臨床試驗[14]中，客觀緩解率達(dá)60.6%，疾病控制率達(dá)87.9%，且耐受性良好，不良反應(yīng)多數(shù)為1～2級，暫停給藥或?qū)ΠY治療均可控制或緩解。突破了惡性黑色素瘤傳統(tǒng)治療的瓶頸。鼻咽癌及尿路上皮癌的適應(yīng)證即將獲批，并陸續(xù)在其他類型腫瘤患者中開展臨床試驗。本研究入組35例患者，一共34例患者可評估評效，其中CR 0例，PR 8例，SD 18例，PD 8例，客觀緩解率23%，疾病控制率76%，總體療效較好。

在本研究中，無論聯(lián)合用藥還是單藥治療，除1例甲狀腺炎為3級不良反應(yīng)，其余主要不良反應(yīng)為1～2級，表現(xiàn)為乏力、皮疹、免疫相關(guān)性甲狀腺功能異常、2級免疫相關(guān)性肝炎及2級免疫相關(guān)性肺炎等。1例子宮癌肉瘤患者在使用PD-1單抗第4個周期后出現(xiàn)心慌、手抖癥狀，結(jié)合甲狀腺激素水平及攝碘率考慮為免疫相關(guān)性甲狀腺炎癥(3級)，予普萘洛爾及激素治療4周后癥狀緩解，甲狀腺炎癥分級降為1級，并繼續(xù)使用PD-1單抗治療至疾病進(jìn)展。免疫相關(guān)肝損傷大多數(shù)預(yù)后較好，少數(shù)患者出現(xiàn)肝衰竭和死亡，大多數(shù)1～3個月能恢復(fù)至治療前水平[15]。本研究中1例腎透明細(xì)胞癌患者在使用特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療3個周期后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及黃疸指數(shù)升高，排除梗阻性黃疸，結(jié)合病史考慮為免疫相關(guān)性肝炎(2級)，予激素等對癥治療2月后患者轉(zhuǎn)氨酶及黃疸指數(shù)降為1級?？傮w副作用可控。

綜上所述，晚期惡性腫瘤多線治療后無標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，可選擇特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合治療，是部分患者可能的有效方案之一，不良反應(yīng)可耐受。但目前尚未篩選出最佳的獲益人群，尚需大規(guī)模的臨床試驗來探索免疫治療的生物標(biāo)志物，及最佳藥物聯(lián)合治療模式。