王文娟，王智霆，莊亞瓊，段 暢，封全靈

子宮肌瘤為婦產(chǎn)科最常見的良性腫瘤，發(fā)生率20%～50%[1-7]，多同時(shí)合并子宮腺肌癥。子宮腺肌癥是由于子宮內(nèi)膜基底部陷入子宮肌層導(dǎo)致,局部雌激素分泌過多及機(jī)械力作用可能促進(jìn)這一過程[8-11]。此病不僅與子宮內(nèi)膜的特性有關(guān),子宮平滑肌纖維化在發(fā)病中也起到了重要作用。國(guó)外研究表明高達(dá)57%的子宮腺肌癥患者同時(shí)伴有子宮肌瘤，并推測(cè)此與異位內(nèi)膜促進(jìn)子宮平滑肌纖維不斷增生相關(guān)[12]。子宮肌瘤和子宮腺肌癥的發(fā)病機(jī)制、治療原則和方法不盡相同，一種是良性腫瘤，一種是特殊病變，二者均為非惡性病變致子宮全切除術(shù)的主要適應(yīng)證。隨著醫(yī)療技術(shù)與倫理學(xué)的發(fā)展，社會(huì)和女性對(duì)微創(chuàng)療法和子宮保留療法的訴求要求臨床需全面了解上述2種疾病的臨床表型和病理生理學(xué)改變。本研究分析子宮肌瘤并子宮腺肌癥和單純子宮肌瘤患者的臨床資料，探討2種疾病并存的相關(guān)影響因素，以期盡早識(shí)別高危人群并采取針對(duì)性防治措施,改善手術(shù)結(jié)局。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2019年9月因各種臨床表現(xiàn)于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院行子宮全(次)切除術(shù)且符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的409例子宮良性疾病為研究對(duì)象，根據(jù)病理組織學(xué)診斷將其分為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的觀察組(150例)和單純子宮肌瘤的對(duì)照組(259例)兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組術(shù)后病理檢查證實(shí)為子宮肌瘤合并子宮腺肌癥，對(duì)照組術(shù)后病理檢查證實(shí)為子宮肌瘤；②臨床資料均完整；③術(shù)式為子宮全(次)切除術(shù)；④患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、肝及腎等重要臟器損傷者；②合并血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；③合并自身免疫性疾病者；④近2周內(nèi)罹患感染性疾病者；⑤有腫瘤病史者；⑥妊娠和哺乳期患者；⑦臨床資料不全者。

1.3研究方法 采用回顧性分析方法，調(diào)查兩組臨床資料進(jìn)行比較，調(diào)查內(nèi)容包括基本情況、月經(jīng)生育史及術(shù)前醫(yī)技檢查結(jié)果等。醫(yī)技檢查包括血常規(guī)[中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)]、胰島素抵抗指標(biāo)[空腹血糖、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)]、腫瘤標(biāo)志物[癌抗原125(CA125)]、乳腺和甲狀腺彩色多普勒超聲檢查結(jié)果。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)代謝綜合征研究協(xié)作組制定的標(biāo)準(zhǔn)[13]對(duì)HOMA-IR進(jìn)行計(jì)算：HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結(jié)果

2.1單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，兩組流產(chǎn)次數(shù)、哺乳時(shí)間、血中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血NLR、血PLR、空腹胰島素、HOMA-IR、CA125及是否合并乳腺結(jié)節(jié)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 子宮肌瘤并子宮腺肌癥和單純子宮肌瘤兩組臨床資料比較

注：觀察組為子宮肌瘤并子宮腺肌癥患者,對(duì)照組為單純子宮肌瘤患者;NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值，HOMA-IR為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)，CA125為癌抗原125

2.2多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示流產(chǎn)≥3次、血紅蛋白<60 g/L、血NLR、HOMA-IR≥2.69及CA125≥35 U/ml為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的高危影響因素(P<0.05或P<0.01)，哺乳時(shí)間≥6個(gè)月為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的保護(hù)因素(P<0.01)，見表 2。

2.3血NLR預(yù)測(cè)子宮肌瘤并子宮腺肌癥的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血NLR預(yù)測(cè)子宮肌瘤并子宮腺肌癥 ROC曲線下面積為0.734[95%可信區(qū)間(0.682，0.786)，P=0.019]。根據(jù)Youden指數(shù)最大原則，血NLR預(yù)測(cè)子宮肌瘤并子宮腺肌癥的最佳臨界值為1.926，敏感度為85.3%，特異度為74.1%。150例子宮肌瘤并子宮腺肌癥中血NLR≥1.926 128例，血NLR<1.926 22例。見圖1。

表2 子宮肌瘤并子宮腺肌癥患者相關(guān)影響因素多因素Logistic回歸分析

注：NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值，HOMA-IR為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)，CA125為癌抗原125

圖1 血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值預(yù)測(cè)子宮肌瘤并子宮腺肌癥的受試者工作特征曲線分析

3 討論

子宮肌瘤與子宮腺肌癥通常共存，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[14]，但究其確切發(fā)病原因和機(jī)制現(xiàn)仍不清楚，二者臨床癥狀無顯著特異性，術(shù)前準(zhǔn)確區(qū)分同一子宮的這兩種疾病具有挑戰(zhàn)性。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,流產(chǎn)≥3次、血紅蛋白<60 g/L、血NLR、HOMA-IR≥2.69及CA125≥35 U/ml為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的高危影響因素，哺乳時(shí)間≥6個(gè)月為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的保護(hù)因素。以下對(duì)子宮肌瘤并子宮腺肌癥的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析。

3.1雌激素與子宮肌瘤并子宮腺肌癥的關(guān)系 子宮肌瘤和子宮腺肌癥均為雌激素依賴性疾病目前已達(dá)成普遍共識(shí)。子宮肌瘤組織中雌激素受體較正常子宮肌層組織表達(dá)增高，雌激素促使子宮肌細(xì)胞增生肥大、肌層變厚、子宮體積增大[15]。路臻和高新萍[16]發(fā)現(xiàn)高劑量雌激素為主的口服避孕藥,可增加子宮肌瘤的發(fā)病率。有文獻(xiàn)報(bào)道絕經(jīng)后子宮肌瘤通常停止生長(zhǎng)，甚至萎縮、消失等[17]。這一年齡特性也同樣表現(xiàn)于子宮腺肌癥患者中，生育期升高的雌激素致使細(xì)胞周期出現(xiàn)不規(guī)則變化，影響內(nèi)膜和肌層受體的表達(dá)，異位內(nèi)膜比例增加促進(jìn)子宮腺肌癥的發(fā)生[11]。Shaked等[18]指出人工流產(chǎn)過程中慢性蠕動(dòng)的肌層收縮可引起轉(zhuǎn)化區(qū)持續(xù)微損傷，造成炎癥反應(yīng)，繼而促進(jìn)局部雌激素分泌增加，造成異位內(nèi)膜組織內(nèi)陷和生長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)。此外，有研究表明伴隨子宮腺肌癥的子宮肌層具有更高水平的雌性激素硫酸鹽酶和芳香化酶活性，從而使無活性的前體硫酸脫氫表雄酮硫酸鹽和硫酸雌酮形成雌激素，支持了高雌激素血癥是子宮腺肌癥發(fā)育和維持所必需的理論[19]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，兩組哺乳時(shí)間和是否合并乳腺結(jié)節(jié)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，哺乳時(shí)間≥6個(gè)月為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的保護(hù)因素，從另一方面也證實(shí)了雌激素與子宮肌瘤和子宮腺肌癥相關(guān)。乳腺和子宮同為性激素的靶器官，受下丘腦-垂體軸調(diào)控，在性激素易紊亂的生育期與圍絕經(jīng)期因雌孕激素比例失調(diào)使得乳腺組織處于過度刺激狀態(tài)，若得不到完全復(fù)舊可引發(fā)多種乳腺疾患，而分娩后立即母乳喂養(yǎng)可中斷雌激素的持續(xù)分泌，減少機(jī)體暴露于高雌激素的時(shí)間與程度，減輕雌激素對(duì)子宮肌瘤和子宮腺肌癥的促進(jìn)作用，相反哺乳時(shí)間短，月經(jīng)復(fù)潮早，孕激素作用時(shí)間短，削弱了對(duì)異位內(nèi)膜的抑制作用。

3.2流產(chǎn)與子宮肌瘤并子宮腺肌癥的關(guān)系 有文獻(xiàn)報(bào)道流產(chǎn)可增加子宮肌瘤發(fā)病率[16]。分析其原因，首先，多次流產(chǎn)使機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，雌激素水平增加；其次，流產(chǎn)可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生侵襲性創(chuàng)傷，內(nèi)膜局部表皮生長(zhǎng)因子分泌增多誘發(fā)子宮肌瘤[20]。子宮腺肌癥可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局已得到普遍證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，觀察組流產(chǎn)≥3次的比例明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因?yàn)樵诨加凶訉m腺肌癥的女性人群中，異位的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)多種分子機(jī)制改變[21]，包括性類固醇激素途徑的改變，炎性標(biāo)志物和氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加，著床標(biāo)志物表達(dá)減少，黏附分子表達(dá)缺失，胚胎發(fā)育基因(HOXA 10基因)功能改變，導(dǎo)致子宮腺肌癥患者著床功能受損，出現(xiàn)不孕或早期自然流產(chǎn)及稽留流產(chǎn)比例升高，故此人群流產(chǎn)發(fā)生率增加。有研究報(bào)道，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)較大孕周的流產(chǎn)多出現(xiàn)在合并子宮腺肌癥的女性人群中，具體機(jī)制不明，或許是伴隨孕周增加孕囊著床更為牢固，此時(shí)體內(nèi)高雌激素作為催化劑加重人工流產(chǎn)對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷從而發(fā)生炎性侵襲，為內(nèi)膜內(nèi)陷至子宮肌層創(chuàng)造了條件[22]。

3.3醫(yī)技檢查對(duì)子宮肌瘤并子宮腺肌癥的提示作用 慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性，血NLR反映了炎癥與免疫系統(tǒng)之間的平衡狀態(tài)，是近年來新發(fā)現(xiàn)的免疫炎性指標(biāo)，獲取方式簡(jiǎn)單，已被用于預(yù)測(cè)腫瘤、炎癥性和免疫性等多種疾病的診斷和預(yù)后。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血NLR為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的高危影響因素；血NLR預(yù)測(cè)子宮肌瘤并子宮腺肌癥的最佳臨界值為1.926，敏感度為85.3%，特異度為74.1%。分析原因可能為子宮肌瘤和子宮腺肌癥是炎癥相關(guān)的纖維化疾病，巨噬細(xì)胞作為主要的免疫炎性細(xì)胞參與中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，其中來源于巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和激活素A等炎性介質(zhì)促進(jìn)活化的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化為肌瘤細(xì)胞[23]。Vallvé Juanico等[24]指出巨噬細(xì)胞參與子宮腺肌癥的發(fā)展，并受雌孕激素影響在不同的月經(jīng)周期數(shù)值不一，巨噬細(xì)胞1分泌促炎因子，而巨噬細(xì)胞2參與抗炎過程和組織修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)在健康的子宮內(nèi)膜中，巨噬細(xì)胞2是最主要的表型，存在異位內(nèi)膜病變的女性巨噬細(xì)胞1促炎表型和促炎因子分泌占優(yōu)勢(shì)，并且巨噬細(xì)胞2在所有月經(jīng)周期表達(dá)較常人均低，從而增加脫落細(xì)胞存活率和異位內(nèi)膜病變形成。故推測(cè)血NLR作為體內(nèi)炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)形式與同時(shí)并存子宮肌瘤和子宮腺肌癥兩種疾病存在相關(guān)性，且其獲取快捷、價(jià)格低廉，對(duì)預(yù)測(cè)子宮肌瘤并子宮腺肌癥有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示血紅蛋白降低、HOMA-IR≥2.69及CA125≥35 U/ml為子宮肌瘤并子宮腺肌癥的高危影響因素。胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)葡萄糖攝取和利用的效率下降，而HOMA-IR是預(yù)測(cè)胰島素抵抗的有效指標(biāo)。胰島素抵抗與子宮肌瘤、子宮腺肌癥的發(fā)病存在相關(guān)性，原因是胰島素可結(jié)合高親和力的內(nèi)膜受體，促進(jìn)內(nèi)膜的增殖與分化參與多種內(nèi)膜病變[25]；胰島素樣生長(zhǎng)因子1顯著表達(dá)于子宮腺肌癥患者的內(nèi)膜層、交界區(qū)和外肌層，亦可通過旁分泌及自分泌方式誘導(dǎo)子宮肌瘤形成[15,26]；HOMA-IR是預(yù)測(cè)肌層纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]，推測(cè)這與顯著肌層纖維化的子宮肌瘤和子宮腺肌癥存在聯(lián)系。子宮肌瘤和子宮腺肌癥均是引起異常子宮出血的器質(zhì)性病變，可使肌層發(fā)生嚴(yán)重纖維化，致使子宮縮宮素受體表達(dá)減弱，微血管密度下降，子宮體積增大，內(nèi)膜面積也相應(yīng)增加，子宮肌層彈性升高繼而肌壁僵硬致子宮收縮節(jié)律紊亂，影響宮壁在經(jīng)期的收縮止血作用[28-29]。CA125是來源于體腔上皮細(xì)胞的癌抗原，已用于婦科良性疾病的鑒別診斷中。有文獻(xiàn)表明伴隨子宮體積的增大與內(nèi)膜面積的增加，異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌CA125能力和數(shù)量遠(yuǎn)大于正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞，且CA125水平的高低與異位子宮內(nèi)膜活性及侵襲能力呈正相關(guān)，因而高水平的CA125常見于子宮肌瘤并子宮腺肌癥患者[30]。

綜上所述，血NLR對(duì)子宮肌瘤并子宮腺肌癥有較好預(yù)測(cè)價(jià)值。頻繁流產(chǎn)、嚴(yán)重貧血、高水平CA125及HOMA-IR常提示子宮肌瘤和子宮腺肌癥并存，哺乳時(shí)間≥6個(gè)月可作為預(yù)防子宮肌瘤和子宮腺肌癥并存的保護(hù)因素加以提倡。