胡 娜 杭彩云 陳 波

(1.江南大學(xué)合成與生物膠體教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇無(wú)錫，214122；2.江陰寶柏包裝有限公司，江蘇江陰，214433；3.江陰職業(yè)技術(shù)學(xué)院環(huán)材系，江蘇江陰，214405)

1 引言

鹽酸吉西他濱的中文別名為吉西他濱鹽酸鹽，該藥物具有抗瘤譜廣、毒性實(shí)驗(yàn)反應(yīng)低、與其他化療藥物無(wú)交叉耐藥、毒性反應(yīng)無(wú)疊加等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也是目前唯一被美國(guó)FDA審核通過(guò)的治療晚期胰腺癌的首要藥物[1]。近些年來(lái)，該藥物在治療膀胱癌這個(gè)領(lǐng)域也取得了重大突破，使得其市場(chǎng)應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大[2]。因此，研究該藥物的產(chǎn)業(yè)化合成工藝具有非常重要的意義。本文介紹了該藥物粗品的合成過(guò)程，對(duì)控制工藝中的影響因素等問題也進(jìn)行了一系列探討。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與設(shè)備

儀器：磁力加熱攪拌器(85-2，上海司樂儀器廠)；臺(tái)式高速離心機(jī)(TGL-16G，江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)。

試劑：甲醇(CH3OH)、叔丁胺((CH3)3CNH2)、乙酸乙酯(C4H8O2)、活性炭、乙醇(C2H6O)、鹽酸(HCl)均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司(均未進(jìn)一步純化處理)；中間體2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷-3',5'-二苯甲酸酯根據(jù)參考文獻(xiàn)3自制。

2.2 鹽酸吉西他濱粗品的合成

鹽酸吉西他濱粗品的合成過(guò)程如下：取一定量CH3OH，開啟攪拌，加入97.66g中間體，加入38.00g(CH3)3CNH2，充分反應(yīng)至預(yù)定時(shí)間。轉(zhuǎn)移至離心機(jī)進(jìn)行離心。得到粘稠狀深黃色的油狀物，加入294.12g去離子水，243.90g C4H8O2，開攪拌，反應(yīng)5h得水相。分出水相，使用C4H8O2洗滌，共2次，每次21.96g，合并水相，加入活性炭10g，調(diào)整至預(yù)定溫度，開啟攪拌，過(guò)濾，濃縮水相。后加入292.4g C2H6O，加熱回流，加入HCl，調(diào)整體系的pH值，開攪拌，降至室溫，離心，濾餅在60℃進(jìn)行干燥5h，得鹽酸吉西他濱粗品。

3 結(jié)果與討論

3.1 CH3OH加入量對(duì)產(chǎn)物濃度的影響

在粗品合成過(guò)程中，將粗品合成過(guò)程中CH3OH加入量調(diào)整為中間體的2倍、3倍、5倍、6倍，反應(yīng)時(shí)間為20h，反應(yīng)溫度為85℃，pH值為2，將以上條件下得到的產(chǎn)物濃度制作成曲線圖，結(jié)果如圖1所示。

圖1 CH3OH與產(chǎn)物濃度的關(guān)系

由圖1可以看出，當(dāng)加入的CH3OH的量為中間體的4倍時(shí)，產(chǎn)物濃度最高，隨加入的量增大或者減小，產(chǎn)物濃度亦隨之下降，由此圖可得出結(jié)論，粗品合成過(guò)程中CH3OH加入的量為中間體量的4倍有利于產(chǎn)品的合成。

3.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物濃度的影響

將合成粗品時(shí)的反應(yīng)時(shí)間分別調(diào)整為3h、6h、9h、12h、15h、18h，CH3OH的量為中間體的4倍，反應(yīng)溫度為85℃，pH值為2，將以上條件下得到的產(chǎn)物濃度制成曲線圖，結(jié)果如圖2所示。

圖2 反應(yīng)時(shí)間與產(chǎn)物濃度的關(guān)系

由圖2可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)物的濃度逐漸增加，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為20h時(shí)，產(chǎn)物濃度最高，由此可知，反應(yīng)時(shí)間不宜過(guò)低，20h為宜。

3.3 溫度對(duì)產(chǎn)物濃度的影響

將粗品合成過(guò)程中溫度調(diào)整為5℃、25℃、45℃、65℃、85℃，CH3OH的量為中間體的4倍，反應(yīng)時(shí)間為20h，pH值為2，將以上條件下得到的產(chǎn)物濃度制作成曲線圖，結(jié)果如圖3所示。

圖3 溫度與產(chǎn)物濃度的關(guān)系

由圖3可以看出，隨溫度升高，產(chǎn)物濃度亦隨之升高，當(dāng)反應(yīng)溫度為85℃時(shí)，產(chǎn)物濃度最高，由此可知，反應(yīng)溫度在85℃時(shí)，有利于產(chǎn)物的合成。

3.4 pH值對(duì)產(chǎn)物濃度的影響

保持其他條件不變，將粗品合成時(shí)體系的pH值由2，分別為調(diào)整為4、6、8、10，CH3OH的量為中間體的4倍，反應(yīng)時(shí)間為20h，反應(yīng)溫度為85℃，將以上條件下得到的產(chǎn)物濃度制作成曲線圖，結(jié)果如圖4所示。

圖4 體系pH值與產(chǎn)物濃度的關(guān)系

由圖4中可以看出，當(dāng)體系pH值為2時(shí)，產(chǎn)物濃度最高，隨pH值增大，產(chǎn)量隨之下降，當(dāng)pH值在堿性條件下，產(chǎn)物濃度接近于0，由此可見，pH值酸性條件下有利于產(chǎn)物的合成。

4 結(jié)論

通過(guò)對(duì)鹽酸吉西他濱粗品合成過(guò)程中的影響因素：CH3OH加入量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與反應(yīng)體系的pH值進(jìn)行了探討。研究發(fā)現(xiàn)，CH3OH加入的量為中間體用量的4倍時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為20h，反應(yīng)溫度控制在85℃，反應(yīng)體系pH值為2時(shí)，產(chǎn)品產(chǎn)率最高。