陳繼紅，童 維，肖茂林

(重慶市人民醫(yī)院泌尿外科，重慶 400014)

膀胱癌作為泌尿外科最常見的惡性腫瘤，常發(fā)于上皮組織，多呈移行細(xì)胞癌，是一種可直接威脅患者生命安全的疾病。根據(jù)其浸潤深度的不同，可分為非肌層浸潤性癌(NMIBC)和肌層浸潤性癌(MIBC)，且以NMIBC為主，約占初發(fā)膀胱腫瘤的70%～80%[1-2]。臨床上通常使用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)作為NMIBC的主要治療方法[3]。隨著近年來鈥激光、綠激光、銩激光等新興微創(chuàng)技術(shù)問世，給治療膀胱癌提供了更多選擇，且這類技術(shù)已被證實(shí)可有效減輕術(shù)中出血及防止閉孔神經(jīng)反射等并發(fā)癥，并在臨床應(yīng)用中取得良好的安全性和有效性[4-6]。此外，膀胱癌術(shù)后3～5年具有較高的復(fù)發(fā)率，根據(jù)有關(guān)研究證實(shí)，在術(shù)后采取膀胱灌注化療藥物，可有效降低術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)幾率，但國內(nèi)關(guān)于術(shù)后灌注治療的時(shí)機(jī)選擇研究報(bào)道較為罕見[7]?，F(xiàn)本文對鈥激光膀胱腫瘤切除術(shù)(HOLRBT)術(shù)后即刻膀胱灌注吉西他濱治療NMIBC患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2016年1月1日至2017年10月1日在我院泌尿外科住院并行HOLRBT治療的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)確定為NMIBC，且術(shù)后給予膀胱灌注治療；患者及其家屬均知曉并自愿簽署相關(guān)知情同意書；該研究已申報(bào)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)執(zhí)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在意識障礙，無法正常溝通交流者；合并心、肝、腎等其他基礎(chǔ)疾病者；合并嚴(yán)重免疫或血液系統(tǒng)疾病者；合并尿路結(jié)石、前列腺增生等并發(fā)癥者；灌注過程中不能耐受膀胱刺激癥狀者或出現(xiàn)嚴(yán)重膀胱炎癥者；對化療藥物存在禁忌癥或過敏反應(yīng)者?，F(xiàn)根據(jù)治療時(shí)機(jī)的不同，將所有病例分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組：男19例，女11例；年齡38～80歲，平均(43.52±6.59)歲；單發(fā)腫瘤16例，多發(fā)腫瘤14例；腫瘤直徑小于3cm 23例，大于3cm 7例；低危15例，中危10例，高危5例。對照組：男20例，女10例；年齡40～79歲，平均(44.27±6.39)歲；單發(fā)腫瘤18例，多發(fā)腫瘤12例；腫瘤直徑小于3cm 20例，大于3cm 10例；低危13例，中危11例，高危6例。比較兩組性別、年齡、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤直徑、腫瘤分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均在HOLRBT后開始接受吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030105，規(guī)格：0.2g)膀胱灌注治療。觀察組待創(chuàng)面充分止血，膀胱沖洗液反復(fù)沖洗清亮后，即刻將1000mg吉西他濱加入0.9%氯化鈉注射液50mL溶解，經(jīng)尿管注入膀胱。對照組行常規(guī)灌注方案，待術(shù)后1周經(jīng)尿管注入溶于0.9%氯化鈉注射液50mL的1000mg吉西他濱。兩組患者在灌注前需排空膀胱內(nèi)尿液，取平臥位，并對會陰部進(jìn)行常規(guī)消毒，將石蠟油均勻涂抹在一次性硅膠導(dǎo)尿管上，經(jīng)尿道導(dǎo)入至膀胱內(nèi)，將藥物緩慢通過導(dǎo)尿管灌入膀胱，夾閉尿管，每隔10min，變換一次體位(先由平臥位變換成仰臥位，再轉(zhuǎn)換成左側(cè)位，隨后變換成俯臥位，最后成右側(cè)位)，這樣可以確保藥物與膀胱充分接觸，60min后將藥物排空，此治療方式每周一次，保持8周，8周后改為每月一次，保持10個(gè)月，總共治療時(shí)間為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

囑咐所選患者第一年每3個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查，復(fù)查項(xiàng)目包括泌尿彩超、膀胱鏡、血常規(guī)等，后期改為每半年復(fù)查一次，如檢查發(fā)現(xiàn)異常，因立即在膀胱鏡下取病理活檢，以便確定腫瘤復(fù)發(fā)情況，相關(guān)人員統(tǒng)計(jì)記錄復(fù)發(fā)例數(shù)，并計(jì)算復(fù)發(fā)率。記錄患者在膀胱灌注后是否出現(xiàn)尿道口紅腫發(fā)熱、膀胱刺激征(尿頻、尿急、尿痛)、血尿及惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并在患者出院后，通過門診復(fù)查和電話隨訪等調(diào)查方式，繼續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組復(fù)發(fā)情況比較

兩組患者在進(jìn)行膀胱灌注后，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)情況比較沒有明顯差異(P>0.05)，而12個(gè)月和24個(gè)月存在明顯差異(P均<0.05)，見表1。

表1 兩組復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較

比較兩組術(shù)后膀胱灌注的不良反應(yīng)，膀胱刺激癥狀、尿道口紅腫發(fā)熱、惡心嘔吐等無明顯差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但對照組發(fā)生血尿的不良反應(yīng)明顯低于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討 論

膀胱癌作為泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，正呈現(xiàn)著逐年增長的趨勢[1]。其中，70%以上的膀胱癌為NMIBC，NMIBC是指浸潤膀胱基底層而未浸潤到肌層的膀胱腫瘤，具有易復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性等特點(diǎn)，臨床上多采用TURBT作為治療的標(biāo)準(zhǔn)方法[8]。根據(jù)相關(guān)研究顯示：TURBT術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的概率為10%～67%，術(shù)后 2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的概率為50%～70%，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與原發(fā)腫瘤切除不徹底、腫瘤細(xì)胞脫落種植或新發(fā)腫瘤等有關(guān)[9]。HOLRBT是近年來新興的一種微創(chuàng)手術(shù)激光技術(shù)，由于鈥激光具有較高能量，在經(jīng)過人體組織時(shí)，可帶走組織細(xì)胞中的水分，達(dá)到瞬時(shí)凝固和止血的作用，除此之外，激光治療還具有精確切割的功能，可以完整準(zhǔn)確的切除整塊腫瘤，減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞的脫落散播，有效降低復(fù)發(fā)情況的產(chǎn)生[4，10]。此外，根據(jù)研究顯示，鈥激光膀胱切除術(shù)還可有效減少閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔等并發(fā)癥的產(chǎn)生[10]。

膀胱灌注化療是將藥物通過導(dǎo)管直接注入膀胱內(nèi)，使藥物與癌細(xì)胞充分接觸起到殺滅作用，有效防止癌細(xì)胞向深層浸潤肌層組織或發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可影響潛在的病變黏膜細(xì)胞，促使其凋亡，防止癌癥細(xì)胞復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤的產(chǎn)生，從而起到治療和預(yù)防膀胱癌的作用[11]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會(CUA)發(fā)布的2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中指出TURBT術(shù)后應(yīng)當(dāng)即刻進(jìn)行膀胱灌注化療，已達(dá)到降低膀胱癌復(fù)發(fā)的概率[12]。膀胱灌注化療藥物常分為兩種：第一種為抗腫瘤藥物，如絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星及吉西他濱等；第二種為免疫調(diào)節(jié)劑，如卡介苗、干擾素、白介素等[11]。其中，卡介苗作為抗膀胱癌的首選藥物，不僅可以有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，還可制止腫瘤向深層浸潤，其機(jī)制主要通過刺激膀胱黏膜產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生，發(fā)揮作用，但卡介苗在使用過程中，需確保NMIBC患者的免疫系統(tǒng)正常，否則不僅治療效果不顯著，還可引發(fā)全身的毒副反應(yīng)[13]。吉西他濱作為一種新型嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物，可與腫瘤細(xì)胞DNA合成的S期相結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的生成，并可長時(shí)間的滯留在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的合成[14]。目前已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道吉西他濱可用于卡介苗治療失敗的高危膀胱癌患者，不僅降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，還可減少不良反應(yīng)的發(fā)生率[14-15]。但是關(guān)于吉西他濱的使用時(shí)機(jī)對復(fù)發(fā)率的影響研究罕見報(bào)道。

本研究通過對術(shù)后患者兩年內(nèi)復(fù)發(fā)情況的追蹤報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在膀胱灌注的6個(gè)月之內(nèi)，兩組的灌注時(shí)機(jī)對復(fù)發(fā)情況影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后12個(gè)月和24個(gè)月觀察組的復(fù)發(fā)情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可以推算出術(shù)后即刻灌注吉西他濱可有效控制TURBT術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)率，分析原因可能是即刻灌注方式可立即殺滅術(shù)中殘留的腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。此外，對兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出膀胱刺激癥狀、尿道口紅腫發(fā)熱、惡心嘔吐等無明顯差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而觀察組的血尿發(fā)生情況明顯多于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為術(shù)后即刻灌注可能延緩患者創(chuàng)面切口愈合，增加血尿不良反應(yīng)發(fā)生概率，因此，當(dāng)患者在手術(shù)過程中出現(xiàn)膀胱穿孔等并發(fā)癥情況，需避免使用即刻灌注方式。而HOLRBT可降低膀胱穿孔的發(fā)生，術(shù)后即刻膀胱灌注存在一定可行性。

總之，HOLRBT術(shù)后即刻膀胱灌注吉西他濱治療療效確切，可顯著減少術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)率，具有一定的安全性和可耐受性，值得臨床進(jìn)行推廣。但本實(shí)驗(yàn)存在一定的局限，病例較少，對于吉西他濱的長遠(yuǎn)性研究需進(jìn)行進(jìn)一步觀察。