陳思逸，來茂德

(中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院，南京211198)

腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)簡稱為腎癌，起源于腎實質泌尿小管上皮系統(tǒng)，是泌尿系統(tǒng)中最常見和致死率最高的一種惡性腫瘤。目前RCC發(fā)病率占全球所有腫瘤的2.2%，其中轉移性腎癌的患者5年生存率低于10%，全球每年因RCC全球造成的死亡人數超過175 000[1]。

根據病理組織學特征的不同，RCC可分為：透明細胞腎細胞癌(clear cell renal carcinoma,ccRCC)、乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)和嫌色細胞腎細胞癌(chromophobe renal cell carcinoma,chRCC)。其中ccRCC是最常見的亞型，約占所有病例的70%。臨床上不同的RCC亞型預后不同，ccRCC的存活率最低，轉移潛能最高。其次是pRCC和chRCC，它們通常惡性程度較低。目前早期腎癌通過手術切除以后預后良好。晚期腎癌沒有明確的最佳治療方案，患者預后差。腎癌對放射和化療有很大抵抗力，靶向治療效果也有限。近年免疫治療對部分患者有較好的療效，但大多數晚期腎癌還是沒有很好的治療方案。發(fā)現新的靶點，發(fā)展新的治療方法仍將是晚期腎癌研究的重點之一。

S100蛋白家族由20多個成員組成，相對分子質量在10～12 kD。S100家族蛋白是鈣離子結合蛋白，屬于EF-手型基序超家族。每個S100蛋白都有兩個具有EF手型結構的鈣離子結合區(qū)域(α螺旋-環(huán)-α螺旋)，其中靠近C端的鈣離子結合區(qū)域與鈣離子具有高親和性，而靠近N端的鈣離子結合區(qū)域具有S100家族自身的特異性，這兩者之間的中間鉸鏈區(qū)以及C末端延伸區(qū)由于在不同成員間各有差異，因此負責它們的特異性生物學特性(圖1)。S100蛋白參與細胞內的增殖、分化、凋亡、鈣穩(wěn)態(tài)、能量代謝、遷移等功能的調節(jié)[2]。

1 S100家族蛋白與腎癌

大多數S100基因(S100A)定位于人類染色體的1q21區(qū)域，在腫瘤組織中此區(qū)的基因頻繁重組，從而引起S100基因表達的失控。S100蛋白表達的失調與許多惡性腫瘤有關(表1)。隨著S100蛋白在腫瘤中的研究增多，其在RCC中的功能也逐漸受到關注。本文將主要對S100家族各成員在RCC中的表達改變和作用進行詳細的闡述和分析。

圖1 S100家族蛋白的結構域示意圖

表1S100家族成員的染色體定位以及與腫瘤的關系

基因染色體定位在腫瘤中的表達、作用以及預后S100A11q21卵巢癌(↑,+,√)、肝癌(↑,+)、腎癌(↑,+)、乳腺癌(↓,√)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↓)、食管癌(↓)S100A21q21結直腸癌(↑,+,×),非小細胞肺癌(↑/↓,+,×)、胰腺癌(↑,×),卵巢癌(↑,×)、口腔癌(↑/↓,-)、淋巴瘤(↑)、甲狀腺癌(↑)、黑素瘤(↑/↓)、食管癌(↑/↓)、胃癌(↑/↓)、前列腺癌(↓)、乳腺癌(↓)、膀胱癌(↓)、頭頸癌(↓)、腎癌(↓)S100A31q21結直腸癌(↑,+)、肝癌(↑,+)、前列腺癌(↑,+)、胃癌(↑,×)、卵巢癌(↑,√)、乳腺癌(↓,-)、黑色素瘤(↑)、口腔癌(↓)S100A41q21黑色素瘤(↑,+,×)、結直腸癌(↑,+,×)、非小細胞肺癌(↑,+,×)、胃癌(↑,+,×)、胰腺癌(↑,+,×)、肝細胞癌(↑,+,×)、膀胱癌(↑,+,×)、腎癌(↑,+,×)、食管癌(↑/↓,+,×)、神經母細胞瘤(+,×)、膽囊癌(+,×)、乳腺癌(+,√/×)、口腔癌(↑/↓)、卵巢癌(↑)S100A51q21卵巢癌(↑,√)、胃癌(↑,×)、腦膜瘤(√)S100A61q21結直腸癌(↑,+,×)、胃癌(↑,+,×)、肝細胞癌(↑,+,×)、胰腺癌(↑,+,×)、腎癌(↑,+,×)、黑色素瘤(↑,+,×)、卵巢癌(↑,√)、卵巢癌(↑,√/×)、甲狀腺癌(↑,×)、口腔癌(↑)、乳腺癌(√)S100A71q21卵巢癌(↑,×)、胃癌(↑,×)、乳腺癌(+/-,×)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↑)、食管癌(↑)S100A81q21腎癌(↑,+)、胃癌(↑,√),卵巢癌(↑,√)、乳腺癌(↑,×)、肝癌(↑)、黑素瘤(↑)、結腸癌(↑)、口腔癌(↑/↓)S100A91q21腎癌(↑,+)、胃癌(↑,√)、乳腺癌(↑,×)、結腸癌(↑)、肝癌(↑)、卵巢癌(↑)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↑/↓)S100A101q21甲狀腺癌(↑,+)、腎癌(↑,+)、卵巢癌(↑,×)、黑素瘤(↑)、胃癌(↑)、口腔癌(↑/↓)、食管癌(↓)S100A111q21乳腺癌(↑,+,×)、肺癌(↑,+,×)、、胰腺癌(↑,+,×)、前列腺癌(↑,+,×)、腎癌(↑,+,×)、膀胱癌(↓,-,√)、喉癌(↑,+)、結直腸癌(↑,+)、胃癌(↑,×)、黑色素瘤(↑)、卵巢癌(↑)、口腔癌(↓)、食管癌(↓)S100A121q21腎癌(↑,+,×)、卵巢癌(↑)、口腔癌(↑)、食管癌(↓)S100A131q21黑色素瘤(↑,+)、星形細胞膠質瘤(↑,+)、肺癌(↑,+)、卵巢癌(↑,√)、胃癌(↑,×)、口腔癌(↓)S100A141q21乳腺癌(↑,×)、卵巢癌(↑)、黑色素瘤(↑)、口腔癌(↓)、食管癌(↓)S100A151q21肺癌(↑,+,×)S100A161q21卵巢癌(↑,×)、膀胱癌(↑),肺癌(↑),甲狀腺癌(↑),胰腺癌(↑)、乳腺癌(↑)、口腔癌(↓)S100B21q22卵巢癌(↑)、黑色素瘤(↑)、胃癌(√)S100P4p16腎癌(↑,-,√)、膀胱癌(↑,+)、乳腺癌(↑,×)、胃癌(↓,×)前列腺癌(↑)、胰腺癌(↑)、子宮內膜癌(↑)、卵巢癌(↑)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↑)S100GXp22卵巢癌(↑,√)、胃癌(↑,×)S100Z5q13胃癌(↑,×)、卵巢癌(↑)、口腔癌(↓)

注：↑：在腫瘤中表達上調；↓：在腫瘤中表達下調；+：促癌作用；-:抑癌作用；√：蛋白高表達的患者預后好；×：蛋白高表達的患者預后差

1.1 S100A1

S100A1蛋白由94個氨基酸組成，相對分子質量為10.55 kD。廣泛分布于心臟、腦、骨骼肌、主動脈、脾、腸、腎、膀胱、子宮、脂肪等組織中，但在心肌組織中表達最高。S100A1在正常腎組織中無表達，但在ccRCC組織和RCC細胞系中有表達。之后Conner等[3]通過分子遺傳學和免疫組織化學方法證實了S100A1在腎嗜酸性細胞瘤(RO)中高表達，在chRCC中表達極低，在ccRCC和pRCC中也存在高表達但介于RO和chRCC兩者之間[4]。Rocca等[5]在對9例正常腎組織和22例腎癌組織的RT-qPCR實驗中發(fā)現與之前研究矛盾的結果，S100A1在pRCC中表達最高，在RO中的表達僅次于pRCC，在ccRCC和chRCC中表達極低。進一步免疫組化確定了S100A1蛋白染色的強度和范圍，與chRCC相比，S100A1在RO中的表達更強、更彌散[6]。S100A1對RO的鑒別具有特異性,但Kuroda等[7]發(fā)現了具有嗜酸性細胞特性的pRCC，S100A1表達也很高，與在RO中的表達無明顯差異。以上研究結果表明，S100A1在腎細胞癌中表達增高，但各組織學類型有差異?？偟慕Y果是在pRCC和RO中高表達，病理學上可作為鑒別診斷的標記。

此外，腎細胞癌的分化程度、浸潤、預后都與S100A1的表達水平密切相關。陽建福等[8]發(fā)現S100A1與RCC的臨床分期密切相關，它在RCC中的表達隨著腫瘤分期的增加顯著上調。Kato等[9]通過放射免疫法研究發(fā)現與正常人對照相比，S100A1蛋白水平在腎癌患者血中顯著升高，且在患者血中的S100A1蛋白濃度與相對的臨床治療的變化是平行的：手術切除腫瘤后，患者血中S100A1蛋白濃度下降；當腫瘤復發(fā)時，患者血中的S100A1蛋白濃度再次升高。S100A1有望成為判斷腎細胞癌惡性程度和預后的指標，也可用于臨床腎癌治療后腫瘤復發(fā)的檢測指標。

1.2 S100A2與腎癌

S100A2編碼97個氨基酸的蛋白質，相對分子質量為10.99 kD。在皮膚、腸道及肺組織中表達高，在腎臟、膀胱等組織中中等表達。在腎癌中有關S100A2的研究甚少。有研究通過比較46對癌組織與癌旁組織樣品中S100A2的表達，發(fā)現S100A2在腎透明細胞癌組織中表達顯著下調；免疫組化的染色結果同樣顯示S100A2只在癌旁組織的腎小管上皮細胞表達，而在腫瘤中的表達極低，且體外細胞功能實驗結果顯示：S100A2可能抑制腎透明細胞癌細胞的增殖能力。因此推測S100A2的低表達可能與腎透明細胞癌的發(fā)生有關[10]。

1.3 S100A4與腎癌

S100A4表達的蛋白由101個氨基酸組成，相對分子質量為11.73 kD。在人的多種正常組織，如肺、甲狀腺、乳腺、結腸以及腎臟中均無S100A4蛋白表達。有研究報道，S100A4在多數腎癌組織樣品中有表達增高的現象，同時S100A4在不同分型的腎細胞癌中的表達也存在差異。Wang等[11]在研究中發(fā)現S100A4在ccRCC和pRCC組織中的轉錄水平高于相對的癌旁正常組織，而S100A4在chRCC和RO組織中的轉錄水平反而低于匹配的癌旁正常組織。免疫組化染色結果顯示S100A4在13例chRCC和22例pRCC中表達的陽性率分別為62%和59%，顯著高于155例ccRCC和13例RO中的11%和17%陽性率。

目前認為S100A4是惡性腫瘤轉移的標志物。有研究報道，S100A4的表達與ccRCC患者腫瘤惡性程度有關，腫瘤分級越高，ccRCC患者組織樣本中的S100A4的表達上調越顯著[12]。且S100A4的差異表達與ccRCC患者的轉移、預后明顯相關。周海寬等[13]發(fā)現與未發(fā)生轉移的患者相比，發(fā)生淋巴結轉移的ccRCC患者腫瘤組織中的S100A4表達顯著上調。與此同時，發(fā)生淋巴結轉移或遠處轉移的患者血液中S100A4表達也發(fā)生上調。S100A4表達異常上調的ccRCC患者通常伴隨著較差的預后[12]。然而有學者有相反的結果，發(fā)現在腎癌的肺轉移時，大多數腎癌患者的肺轉移病灶中S100A4表達低，且轉移病灶中的S100A4表達高低與患者的預后無關[14]。上述研究的矛盾結果表明目前S100A4的臨床價值還不明確，有待更多的研究。

S100A4對于腎癌發(fā)生發(fā)展機制的研究有一些進展，但尚不明確。Yang等[12]研究發(fā)現在ccRCC患者的血漿中S100A4與VEGF正相關，S100A4可能通過刺激血管生成誘導腎癌進展。陳晨等[15]實驗發(fā)現S100A4和E-cad(上皮細胞鈣黏蛋白)在腎透明細胞癌中蛋白表達呈負相關，S100A4蛋白可能通過抑制E-cad的表達來發(fā)揮其促癌的作用。

1.4 S100A6與腎癌

S100A6由90個氨基酸組成的蛋白質，相對分子質量約為10.18 kD。S100A6在人體內分布廣泛，在骨髓、肺、脾、扁桃體、睪丸中高表達，在皮膚、淋巴結、腸、胃、膀胱中表達較低。

S100A6與ccRCC患者的臨床分期和分級相關。Lyu等[16]發(fā)現，與正常組織相比，S100A6在ccRCC組織中顯著表達上調，在ccRCC淋巴結轉移和遠端轉移組織中的表達高于原發(fā)癌組織，有顯著性差異。且細胞學實驗得到了驗證，發(fā)現敲低S100A6能抑制透明細胞腎細胞癌細胞的增殖與侵襲遷移，而反之過表達S100A6則能起到促進作用。S100A6的表達隨著ccRCC腫瘤分級的增加顯著上調。

有文獻統(tǒng)計在120個無轉移的T1～T2期ccRCC患者中，S100A6高表達的ccRCC患者預后更差，與低表達S100A6的ccRCC患者相比有顯著差異[17]。S100A6可作為局部T1～T2期ccRCC復發(fā)和轉移風險的預后標志物，也可用于腫瘤組織的術后病理學檢測。

Lyu等[16]發(fā)現S100A6通過影響細胞周期和抑制CXCL14誘導的細胞凋亡，促進ccRCC腫瘤細胞的增殖。還通過微陣列和生物信息學分析發(fā)現了S100A6促進ccRCC腫瘤轉移與HMGA1，HMGA2和FGF家族等與轉移相關的基因有關，但具體機制仍需要進一步研究[17]。

1.5 S100A8和S100A9與腎癌

S100A8基因編碼的蛋白由93個氨基酸組成，相對分子質量10.84 kD。S100A9由113個氨基酸組成，相對分子質量為13.24 kD。由于S100A8-S100A9異二聚體結構中S100A9的羧基端末尾有個更長的α螺旋，與其他S100蛋白在體內外趨于形成同源二聚體不同，S100A8和S100A9更易于形成結構更穩(wěn)定的異二聚體[18]。S100A8和S100A9均在人體口腔黏膜、皮膚、子宮頸、食道、脾、扁桃體、骨髓、淋巴結中廣泛分布。

在近幾年腎癌的研究都證明，S100A8和S100A9的表達在RCC中上調[19]。Ebbing等[20]發(fā)現與健康對照相比，RCC患者的尿液中S100A8-S100A9異二聚體復合物蛋白的濃度增加，免疫組化染色結果卻顯示僅在RCC組織的毛細血管中觀察到有散在的S100A8-S100A9表達。Hemmerlein等[21]曾在RCC中觀察到S100A8和S100A9與巨噬細胞的浸潤有關。結合上述研究結果，RCC的腫瘤細胞中可能不存在S100A8-S100A9，RCC中S100A8-S100A9的表達是由血管中的白細胞表達的。

S100A8和S100A9與RCC進展相關。隨著RCC的TNM分期升高，S100A8和S100A9蛋白在RCC中的表達水平顯著上升[19]。Zhang等[22]發(fā)現不同腫瘤T分期的RCC患者血清中，S100A8和S100A9表達的變化也是如此。

Mirza等[23]進行分析全基因組表達時發(fā)現：S100A8在腎癌和正常組織中的基因表達具有顯著性差異。之后通過差異表達基因的通路分析，預測出了在腎癌中被干擾的信號通路，如動脈粥樣硬化信號傳導、LXR/RXR激活等。在這些經典的信號途徑中都有S100A8的參與。因此S100A8作為腎癌中的重要蛋白被用于分子對接研究來預測蛋白質藥物靶標與所選藥物分子的潛在相互作用。由于S100A8在介導促進腫瘤轉移的炎癥途徑中發(fā)揮重要作用，Mirza等[24]研究者首先選用4種已知的消炎藥即阿司匹林、塞來昔布、地塞米松和雙氯芬酸與S100A8的三維結構進行了一系列分子對接分析，發(fā)現4種藥物都能在S100A8蛋白的配體結合域中結合?；谒鼈兊拇笮　⒘Ⅲw化學和結構差異，藥物配體在與蛋白質靶分子的結合中表現出不同的強度，雙氯芬酸、塞來昔布和阿司匹林的結合自由能和Ki最高，地塞米松最低。因此阿司匹林、塞來昔布、地塞米松和雙氯芬酸都有望與S100A8結合，從而可能抑制腎癌的下游信號傳導[24]。最后又將S100A8與3種抗腫瘤藥物恩扎他汀(enzastaurin)、吉非替尼(gefitinib)、米哚妥林(midostaurin)進行一系列分子對接，同樣發(fā)現3種藥物分子都能結合S100A8蛋白，其中midostaurin表現出了良好的結合特性和最有利的對接結果[23]。綜上所述，基于分子對接的結果揭示了S100A8具有成為腎癌抗腫瘤藥物靶標的潛力，而阿司匹林、塞來昔布、雙氯芬酸以及midostaurin是S100A8的有效抑制劑，可作為治療RCC的潛在抗腫瘤藥物進一步研究。

1.6 S100A10與腎癌

S100A10蛋白是由相對分子質量為11.21 kD的兩個亞基組成的二聚體蛋白。人體內S100A10蛋白在口腔黏膜、胎盤、子宮頸、腎臟、淋巴結等組織中廣泛分布，其中在肺、前列腺中高表達。S100A10/annexin II(膜聯蛋白Ⅱ)復合物常定位于腫瘤細胞外膜從而激活纖溶酶原形成纖溶酶，敲降S100A10的腫瘤細胞表現出細胞外基質的降解和侵襲能力的抑制[25]。

Domoto等[26]研究發(fā)現，與正常組織相比，S100A10在RCC組織中的表達顯著上調。且在對47例腎癌組織樣本的研究中發(fā)現，腫瘤分期和分級越高，S100A10在RCC中的表達也隨之上調。并且在對TUHR14TKB 和RCC10RGB9這兩種腎癌細胞系的研究中發(fā)現，S100A10和annexin II在細胞膜上形成復合物。因此推測在RCC中S100A10表達高能促進細胞轉移且與不良預后有關。

1.7 S100A11與腎癌

S100A11蛋白含有105個氨基酸，相對分子質量為11.74 kD，在子宮、陰道、肺、鼻咽、支氣管、胎盤、膀胱、腎上腺等多種組織中廣泛表達。

S100A11在RCC組織中表達增高。Na等[27]通過在4例pRCC組織樣本中進行免疫組化染色發(fā)現，與癌旁正常組織相比，S100A11在pRCC組織中表達上調。Gabril等[28]在88例ccRCC的免疫組化結果中發(fā)現，與正常組織相比，S100A11在ccRCC組織中的表達顯著上調。

S100A11還與ccRCC腫瘤的臨床分期和預后有關。有研究發(fā)現隨著ccRCC腫瘤分級和分期越高，S100A11在ccRCC組織中的表達較原發(fā)癌顯著上調。與S100A11低表達的ccRCC患者相比，S100A11高表達的患者的預后更差[28]。S100A11可作為選擇性檢測ccRCC和pRCC的生物標志物，是 ccRCC的潛在預后標志物。Liu等[29]通過細胞實驗和動物實驗發(fā)現在體內外敲低S100A11能抑制腎癌細胞的增殖，遷移和侵襲，并提出S100A11在腎癌中的作用機制可能與EGFR/AKT信號通路和E-鈣黏蛋白相關。

1.8 S100A12與腎癌

S100A12其蛋白含有92個氨基酸，相對分子質量為10.58 kD，在脾、骨髓和肺中表達較高。

與正常組織相比，S100A12在ccRCC和pRCC中高表達[30]。Eckel-Passow等[31]通過基因微陣列技術和RT-PCR實驗，發(fā)現S100A12在ccRCC腫瘤組織中的表達顯著高于正常腎組織，還與肥胖因素有關。S100A12在來自肥胖和非肥胖受試者的正常腎組織中的表達無差異；但在ccRCC患者中，與非肥胖受試者相比，來自肥胖ccRCC患者的腫瘤組織中S100A12表達上調。Eckel-Passow等[31]在研究中還發(fā)現S100A12高表達的ccRCC患者總體生存率較低。

上調S10012能激活晚期糖基化終末產物受體(receptor of advanced glycation endproducts，RAGE)受體發(fā)生局部自分泌刺激，促進核因子-κB (NF-κB) 和MAPK通路進行信號傳導，從而促進腎癌進展[32]。

1.9 S100P與腎癌

S100P蛋白由95個氨基酸組成，相對分子質量為10.40 kD。大量分布在胃腸道、前列腺、淋巴結、骨盆部尿道中，但在腎臟中不存在。

許華等[33]發(fā)現在原發(fā)性腎透明細胞癌組織中，S100P蛋白表達水平較正常組織顯著上調，而在發(fā)生其他轉移組織中的S100P表達顯著降低。腎臟的尿路上皮癌(UC)是一種是由腎盂和腎盞的尿路上皮引起的相對罕見的腎癌形式。有研究表明S100P蛋白在腎臟尿路上皮癌組織中的表達遠高于腎癌組織，可有助于腎臟尿路上皮癌和其他腎細胞癌的鑒別[34]。

與多數S100蛋白不同，在ccRCC的高級別的腫瘤組織中，S100P的表達水平與低級別腫瘤組織相比趨于下調；在ccRCC晚期腫瘤組織中，S100P的表達水平與早期腫瘤組織相比顯著下調。故推測高表達S100P的ccRCC患者預后更好[33]。

1.10 其他S100蛋白與腎癌

其他的S100蛋白，如S100A5、S100B等在RCC中的研究報道較少。Teratani等[35]發(fā)現S100A5在正常腎臟組織中有表達，在RCC腫瘤組織中無表達。有研究發(fā)現S100B在正常組織和原發(fā)性腎癌組織的表達無顯著差異，在不同腎癌分型如透明細胞腎細胞癌、顆粒細胞癌、混合細胞癌和低分化癌中的表達也無顯著性差異[8]。

2 總結與展望

S100蛋白具有廣泛的生物學活性，在RCC的進展中起到了重要的作用。多數S100蛋白在RCC中出現異常表達，且與RCC的惡性程度及轉移有關，S100A1、S100A4、S100A6、S100A8、S100A9、S100A10、S100A11、S10012、S100P在RCC中表達上調，其中S100A4、S100A6、S100A11、S100A12高表達的患者預后差，具有促腫瘤作用。S100P高表達的患者預后好，可能具有抑腫瘤作用。S100A2、S100A5在RCC中表達下調，其功能尚未明確。S100A8具有成為RCC抗腫瘤藥物靶標的潛力。

晚期RCC的治療主要以分子靶向藥物為主(圖2)，如sorafenib、sunitinib、bevacizumab、axitinib、everolimus等，對患者的療效有限。并且長期用藥患者極易產生耐藥。2017年在歐洲上市的tivozanib是一種最新的血管內皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，在已接受過治療的晚期RCC患者的臨床試驗中表現出了比索拉菲尼更好的療效，且耐受性更好[36]，目前用于晚期和轉移性RCC患者的一線治療。最近幾年，隨著免疫檢查點抑制劑的出現，開啟了晚期RCC治療的新紀元。PD-1抑制劑nivolumab在2015年被FDA批準在美國上市，2018年進入中國市場，是第1種用于在晚期RCC患者的抗血管生成劑治療期間或治療結束后的免疫檢查點抑制劑。在臨床試驗中nivolumab在晚期RCC患者中的療效要優(yōu)于依維莫司[37]，NCCN(美國國立綜合腫瘤網絡)指南中將nivolumab列為第1類藥物，首選治療建議。之后相繼出現了更多療效良好的PD-1或PD-L1抑制劑(圖2)，如ipilimumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab等，為晚期RCC的免疫治療提供了更多選擇。另外，聯合用藥在晚期RCC治療中也發(fā)揮了重要作用：nivolumab與ipilimumab兩種免疫檢查點抑制劑的聯合用藥極大地增強了免疫系統(tǒng)的作用，顯著改善了晚期RCC患者的生存期，但也同時增加了免疫不良反應的發(fā)生率，目前被用于治療未受任何治療的中、高危RCC患者[38]。Pembrolizumab+axitinib[39]和avelumab+ axitinib[40]的作為免疫檢查點抑制劑和抗血管生成藥物的聯合用藥，表現出較好療效，且具有比舒尼替尼更好的安全性，2019年被FDA批準用于一線治療晚期RCC患者，適用于中、低?；颊摺Ａ硗?，目前還有一組atezolizumab+bevacizumab聯合用藥的晚期腎癌Ⅲ期臨床試驗研究已經結束，聯合用藥組表現出更優(yōu)于舒尼替尼組的安全性，且明顯改善了患者的無進展生存期(PFS)，而患者的總體生存期(OS)仍不確定，故未得到FDA批準[41]。因此，尋找新的有效的腎癌藥物以及聯合用藥仍然是今后晚期RCC研究的方向和重點。然而目前關于S100在RCC中的功能及其作用機制的深入研究較少。

圖2 腎癌的臨床用藥分類圖

S100蛋白是RAGE的主要配體，在多種腫瘤中，S100通過激活RAGE以及其下游信號通路(NF-κB、EMT等)發(fā)揮著促癌作用[42]，為了明確S100蛋白在RCC中的功能和機制，在RCC中開展與RAGE相關的研究或可成為接下來的研究方向。另外，作為ccRCC中的最經典的VHL/HIF信號通路，其對ccRCC的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[43]，而S100蛋白在ccRCC中的異常表達可能與此有關，VHL/HIF信號通路調控的闡釋也應該是未來的一個研究方向。

目前S100家族成員在RCC中的機制研究尚不全面，但隨著對S100家族的不斷探索，各成員之間蛋白質網絡的構建，以及家族成員與其他蛋白相互作用關系的明確可增進人們對腫瘤中S100蛋白功能的認知。同時深入探究RCC的發(fā)病機制，以及S100在信號通路中發(fā)揮的作用，會使S100蛋白在RCC中的研究獲得更大進展。因此隨著將來對S100家族與RCC的研究不斷深入，闡明RCC發(fā)生、轉移等機制，有望為RCC治療提供新的診斷和治療靶點。