方子美，周明敏

在高血壓和正常血壓人群中，夜間血壓下降幅度減弱（即非杓型高血壓）被證實為獨立的心血管危險因素[1]。然而，其生理病理機制尚不清楚。已有研究表明，夜間血壓的正常下降不僅僅是由于睡眠固有的生理活動不足造成的被動現(xiàn)象，而是壓力感受器閾值降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動減少的主動反饋[2,3]。另一方面，不論是在時域還是在頻域上，心率變異性（HRV）是評估自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的最有價值的非侵入性方法[4]。HRV降低通常表明迷走神經(jīng)-交感神經(jīng)失調(diào)，交感神經(jīng)過度活動或迷走神經(jīng)緊張減少或兩者兼而有之[5]。HRV的降低不僅在冠心病和心力衰竭的患者中，而且在糖尿病、高血壓患者和老年人群中也是不良心血管預后的預測因子[6-8]。此外，HRV降低的血壓正常者有更高的高血壓發(fā)病風險，而對于HRV降低的高血壓人群，則有更高的幾率出現(xiàn)非杓型血壓[9]。難治性高血壓患者中非杓型血壓的比例較高，這種血壓晝夜節(jié)律在難治性高血壓患者中是獨立于其他心血管危險因素和平均24 h血壓水平的心血管風險預測因子[10]。然而，據(jù)我們所知，在難治性高血壓患者中，HRV參數(shù)與夜間血壓下降之間的關系尚未被評估。此外，最近調(diào)查顯示，難治性高血壓患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的患病率非常高，這可能會影響夜間的血壓下降[11]。因此，本研究的目的是評價HRV降低與難治性高血壓患者不同血壓晝夜節(jié)律之間的關系，并觀察了OSAS的存在對此關系的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象這是一項橫斷面研究， 2016年3月至2017年12月共212例難治性高血壓患者納入研究。排除標準: ①繼發(fā)性高血壓患者；②近期家庭或身邊發(fā)生重大事件而失眠者；③合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者。所有參加者都給予書面知情同意，并通過黃石市中心醫(yī)院倫理委員會批準。所有高血壓患者均符合難治性高血壓定義[11]，即應用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍然在目標水平（140/90 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）之上，或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達標。

1.2 方法所有患者均進行了全面的臨床檢查（特別注重了對心血管危險因素和靶器官損害的評估），包括：實驗室檢查、2D超聲心動圖、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM），24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測（Holter）和頸動脈-股動脈脈搏波速度（PWV）測量。其中，110例（52%）進行了多導睡眠描記。血脂異常定義為總膽固醇（TC）＞6.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L，三酰甘油（TG）＞2.26 mmol/L[8]。心血管疾病定義為診斷冠心病、心力衰竭、腦血管疾病或外周動脈疾病。實驗室檢查包括空腹血糖、血清肌酐、血脂（TC、HDL-C、TG）以及24 h尿白蛋白。超聲心動圖評估左心室質(zhì)量（LVM）和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），計算公式為：LVM（g）=0.8×1.04×[（左室舒張末內(nèi)徑+室間隔厚度+后壁厚度）3-左室舒張末內(nèi)徑3]；LVMI（g/m2）=LVM/（0.0061×身高+0.0128×體重-0.1529）[2]。左心室肥大定義為男性LVMI＞125 g/m2，女性LVMI＞110 g/m2[2]。頸動脈-股動脈（主動脈）PWV是在ABPM或Holter檢查后的清晨進行測量。

1.2.1 動態(tài)血壓監(jiān)測使用動態(tài)血壓記錄分析系統(tǒng)Mobil-O-Graph NG（德國Mobil公司）進行ABPM檢查。所有患者在進行ABPM期間均使用抗高血壓藥物。ABPM檢查的模式為：日間每15 min測量一次血壓，夜間每30 min測量一次血壓。評估的參數(shù)為24 h平均收縮壓（SBP）、24 h平均舒張壓（DBP）、日間SBP、日間DBP、夜間SBP及夜間DBP。夜間血壓降低被表示為晝夜血壓比率（連續(xù)變量）。所有研究對象均按照晝夜血壓比率進行二分類：非杓型（晝夜血壓比率＞ 0.9）、杓型（晝夜血壓比率≤0.9）。

1.2.2 動態(tài)心電圖監(jiān)測采用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測儀（DMS300-4A，美國迪姆公司）進行Holter檢查。計算患者的四個時域的HRV參數(shù)，分別為：所有正常RR間期的標準差（SDNN，單位為ms），5 min節(jié)段平均正常RR間期標準差（SDANN，ms），連續(xù)正常R-R間期差值的均方根（RMSSD，ms）與相鄰R-R間期大于50 ms的百分比（PNN50）。

1.2.3 多導睡眠描記隨機抽取110例患者，使用SW-SM2000CB多導睡眠分析診斷系統(tǒng)（美國凱迪泰公司）進行夜間標準多導睡眠圖檢查。由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生評估多導睡眠圖，并計算呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），該指數(shù)表示每小時睡眠中呼吸暫停或低通氣事件的次數(shù)，并對OSAS嚴重程度進行相應的分級：無OSAS（AHI≤5）、輕度OSAS（AHI 6～15）、中度OSAS（AHI 16-30）和重度OSAS（AHI＞30）。

1.3 數(shù)據(jù)處理正態(tài)分布的連續(xù)性變量描述為均值±標準差，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量則描述為中位數(shù)（四分位數(shù)區(qū)間）。使用非配對t檢驗（正態(tài)分布變量）、Mann-Whitney檢驗（非正態(tài)分布變量）和χ2檢驗（分類變量）對非杓型血壓和杓型血壓的患者進行基線特征比較。通過多元線性回歸（以夜間-白天SBP比值和夜間-白天DBP比值為因變量）和多元Logistic回歸（以非杓型SBP和DBP為因變量）評估不同夜間血壓下降模式與HRV參數(shù)之間的獨立相關性。兩個多變量分析都針對以下協(xié)變量進行調(diào)整：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、24 h平均動態(tài)血壓、左心室質(zhì)量指數(shù)、血清肌酐和白蛋白尿、使用抗高血壓藥物的數(shù)量、β受體阻滯劑的使用、糖尿病病史和心血管疾病病史。所有統(tǒng)計均采用SPSS 19.0，P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學差異。

表1 所有患者的基線特征

2 結果

2.1 基本特征表1描述了所有患者的基本特征。與杓型血壓患者比較，非杓型血壓患者年齡更大，血清肌酐水平更高，亞臨床靶器官損害（左心室肥厚和主動脈僵硬度增加）和心血管疾病的發(fā)生率更高。非杓型患者的夜間血壓高于杓型患者，而白天血壓低于杓型患者。在110例進行多導睡眠描記術的患者中有91例（82.7%）患者患有OSAS。非杓型患者的AHI和嚴重OSAS（AHI＞30）的患病率顯著高于杓型患者。在HRV參數(shù)方面，非杓型患者比杓型患者有較低的SDANN。非杓型血壓患者和杓型血壓患者的抗高血壓治療的藥物數(shù)量和種類，以及診室和24 h平均動態(tài)血壓間均無統(tǒng)計學差異。表2描述了不同OSAS嚴重程度患者的HRV參數(shù)，結果顯示HRV參數(shù)與OSAS的嚴重程度均無顯著關系。

2.2 多變量分析在多變量分析中，表3為多元線性回歸分析，表4為Logistic回歸分析，結果顯示在調(diào)整潛在的混雜因素后，SDNN（P=0.007、0.004）、SDANN（P=0.008、0.003）均與夜間血壓下降獨立負向相關。SDNN的降低（＜70 ms）（P=0.027、0.013）和SDANN的降低（＜50 ms）（P=0.006、0.010）可作為非杓型的獨立危險因素。

表2 不同OSAS嚴重程度分級的心率變異性參數(shù)

表3 晝夜血壓比與心率變異性參數(shù)之間獨立關系的多元線性回歸分析

表4 非杓型與心率變異性參數(shù)獨立關聯(lián)的多元Logistic回歸分析

3 討論

這項針對難治性高血壓患者的橫斷面研究有兩個主要發(fā)現(xiàn)。首先，兩個主要反映交感神經(jīng)過度活動的HRV參數(shù)（SDNN和SDANN）的降低與夜間血壓下降幅度減弱獨立負向相關。其次，雖然OSAS與非杓型血壓相關，但是其存在及其嚴重程度不會影響HRV降低與夜間血壓下降之間的關系。這些觀察結果提供了對晝夜血壓節(jié)律的生理機制以及異常變異模式和心血管疾病風險之間病理聯(lián)系的潛在見解。

目前，通過對最常用的HRV[9]、最不敏感的血清或尿去甲腎上腺素水平[12]以及最敏感的肌肉交感神經(jīng)活性[13]進行評估時均發(fā)現(xiàn)，不管交感神經(jīng)系統(tǒng)張力是否減弱，高血壓患者夜間血壓下降幅度減弱時交感神經(jīng)活動增強。然而，大多數(shù)以前的報告并沒有評估難治性高血壓患者。因此，本研究將目前的研究擴展到這個重要但并未充分研究且具有非常高的心血管風險特征的高血壓亞組[14]。結果顯示，非杓型患者中SDNN＜70 ms（13.5%vs. 5.1%）和SDANN＜50 ms（14.3%vs.3.8%）的人數(shù)明顯多于杓型患者。之前已有研究證明，非杓型患者較杓型患者具有更高的心血管發(fā)病率和死亡率風險[15]。這表明交感神經(jīng)活動的增加部分解釋了與異常晝夜血壓變異模式相關的過度心血管風險。然而，研究對這個結論應該比較謹慎，因為HRV參數(shù)是反應交感神經(jīng)活動的替代測量指標，而不是其直接測量指標。

盡管非杓型患者的OSAS患病率，特別是嚴重OSAS患病率高于杓型患者，但HRV參數(shù)與OSAS的存在或嚴重程度之間沒有關系，OSAS既不影響也不混淆HRV降低與血壓晝夜節(jié)律異常之間的關系。OSAS會增加睡眠期間的交感神經(jīng)活動，因為每次呼吸暫停-呼吸不足發(fā)作時都會出現(xiàn)由低氧血癥和高碳酸血癥引起的化學感受性激素反射[16]。我們推測，由于高血壓持續(xù)時間長，較高的血壓水平和靶器官損害發(fā)生率，難治性高血壓患者可能大大增加了交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，而OSAS的存在不能進一步增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。最近的一項研究[17]表明，OSAS對臨床和動態(tài)血壓水平影響不大，包括夜間血壓，這在一定程度上支持了本研究假設。

據(jù)我們所知，研究首次探討了HRV的降低對難治性高血壓患者夜間血壓下降幅度減弱的影響，為將血壓變異性與心血管結果聯(lián)系起來的病理生理學機制提供了見解。這項研究存在一些值得討論的局限性。①鑒于研究是橫斷面設計，我們不能得出關于交感神經(jīng)過度活動（HRV降低）和夜間血壓下降幅度減弱之間的因果關系的結論。②如前所述，HRV參數(shù)是自主神經(jīng)系統(tǒng)的替代測量指標，并且可能與肌肉交感神經(jīng)活動的直接測量不相關[18]。③研究沒有對所有難治性高血壓患者進行多導睡眠描記術，而是隨機抽取52%的患者。④目前關于杓型狀態(tài)的定義有不同標準，且其發(fā)生機制仍不清楚。⑤本研究結果不能推廣到輕度高血壓患者。

總之，本研究提供的證據(jù)表明，與杓型難治性高血壓患者相比，非杓型患者的HRV參數(shù)（SDNN和SDANN）降低，這主要反映了交感神經(jīng)系統(tǒng)活動過度增強。此外，這種關聯(lián)獨立于已知的與非杓型狀態(tài)相關的幾個因素[9]，例如年齡、肥胖、糖尿病等，尤其是與OSAS的存在無關。這些關系可以提供關于將血壓變異性與心血管結果聯(lián)系起來的病理生理學機制的見解。未來的前瞻性研究應該探討交感神經(jīng)過度活動是否是一種獨立于夜間杓型狀態(tài)的心血管風險指標。