李鵬　李愛歆

【摘要】 目的：探究左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸對(duì)癲癇患者腦電圖改變及復(fù)發(fā)率的影響。方法：選取2017年5月-2019年3月本院收治的癲癇患者156例，依據(jù)臨床治療方案不同將其分為研究組與對(duì)照組，每組78例。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用丙戊酸治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用左乙拉西坦，觀察兩組患者腦電圖改善情況、臨床有效性、細(xì)胞因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況、24 h復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：研究組腦電圖改善率為85.3%，高于對(duì)照組的60.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組臨床總有效率為96.2%，高于對(duì)照組的85.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率為3.8%，低于對(duì)照組的14.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%，低于對(duì)照組的17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在神經(jīng)內(nèi)科中采用左乙拉西坦與丙戊酸聯(lián)合方案治療癲癇，可顯著改善其腦電圖，降低復(fù)發(fā)率，降低MMP-9等水平，安全有效，值得在神經(jīng)內(nèi)科臨床中廣泛應(yīng)用及推廣。

【關(guān)鍵詞】 左乙拉西坦 丙戊酸 癲癇 腦電圖改變 復(fù)發(fā)率

Effect of Levetiracetam Combined with Valproic Acid on EEG Changes and Recurrence Rate in Epileptic Patients/LI Peng， LI Aixin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam combined with Valproic Acid on EEG changes and recurrence rate in epileptic patients. Method： A total of 156 patients with epilepsy admitted to our hospital from May 2017 to March 2019 were selected. They were divided into study group and control group according to different clinical treatment regimens， 78 cases in each group. The control group was treated with Valproic Acid on the basis of conventional treatment. The study group used Levetiracetam on the basis of the control group. EEG improvement， clinical efficacy， cytokine levels， adverse reactions and 24 h recurrence were compared between the two groups. Result： The improvement rate of EEG in the study group was 85.3%， higher than 60.3% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of the study group was 96.2%， higher than 85.9% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of MMP-9， NSE and TNF-α in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The recurrence rate of the study group was 3.8% within 24 h， lower than 14.1% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was 5.1%， lower than 17.9% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the department of neurology， the combination of Levetiracetam and Valproic Acid in the treatment of epilepsy can significantly improve the EEG， reduce the recurrence rate， the level of MMP-9 and so on， safe and effective， it is worthy of being widely used and promoted in the clinical neurology.

[Key words] Levetiracetam Valproic acid Epilepsy Electroencephalogram changes Recurrence rate

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.005

在神經(jīng)內(nèi)科中癲癇屬于常見且多發(fā)疾病，在臨床中患病率較高。其表現(xiàn)為發(fā)作期意識(shí)性障礙、自主神經(jīng)及行為等異常，部分患者會(huì)伴有不同程度顱內(nèi)壓升高。在臨床中具有較高的致死致殘率[1]。因此預(yù)防及控制癲癇發(fā)作，需采用合理的抗癲癇藥物，避免形成不可逆性中樞神經(jīng)損傷等。當(dāng)前臨床中常用藥物有丙戊酸、左乙拉西坦等，在控制癲癇發(fā)作方面具有較好的療效。左乙拉西坦為抗癲癇新型藥物之一，其臨床特點(diǎn)為起效快及作用強(qiáng)等。相關(guān)臨床研究中對(duì)于以上藥物治療癲癇均有報(bào)道，且部分臨床專家認(rèn)為常規(guī)用藥丙戊酸，患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，且相關(guān)研究中報(bào)道其復(fù)發(fā)率較高[2]。因此本研究采用左乙拉西坦與丙戊酸聯(lián)合的方式治療癲癇，以此觀察患者腦電圖改善及復(fù)發(fā)率情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2019年3月本院收治的癲癇患者156例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)》中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）均行腦部CT或顱腦MRI檢查確診為癲癇;

（3）行腦電圖檢查其發(fā)作期具有尖棘波等;（4）兩組患者臨床表現(xiàn)為口唇或口咽肌等短暫性強(qiáng)直及陣攣發(fā)作或抽動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神類疾病患者或認(rèn)知障礙患者;（2）合并患有心肺、肝腎等功能性不全的;（3）患有慢性合并癥如糖尿病、高血壓等;（4）妊娠期或哺乳期女性;（5）治療依從性較差或中途退出的。依據(jù)臨床治療方案的不同將其分為研究組與對(duì)照組，每組78例?；颊呔榍液炇鹬橥鈺?，研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核后許可。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 兩組患者在入院確診后，均進(jìn)行靜注10～20 mg地西泮注射液（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H23021885，規(guī)格：2 mL︰10 mg）治療，速率5 mg/min;如若患者病情在靜注完地西泮注射液后30 min仍控制無效，再次為患者靜脈滴注地西泮，將100～200 mg地西泮溶解于500 mL生理鹽水中，為患者靜脈滴注，并依據(jù)患者病情實(shí)際情況調(diào)整滴注速度，并肌注苯巴比妥鈉注射液（商品名：魯米那，生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020381，規(guī)格：1 mL︰0.1 g），100～

200 mg/次，必要時(shí)可4～6 h重復(fù)1次。治療過程中保障患者呼吸通暢，同時(shí)糾正其水、電解質(zhì)、酸堿等平衡，頭部行低溫處理避免腦水腫。

1.2.2 對(duì)照組 采用單一給藥方案?；诨A(chǔ)治療方案，采用注射用丙戊酸鈉（商品名：德巴金，生產(chǎn)廠家：四川科瑞德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084540，規(guī)格：0.4 g×4瓶）治療。首次劑量15 mg/kg，靜注5 min內(nèi)完成，后取本品400 mg將溶解于250 mL生理鹽水中，行靜滴，在8～12 h將溶液靜滴完，總量為30 mg/（kg·d）。

1.2.3 研究組 采用聯(lián)合用藥方案。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用左乙拉西坦片[商品名：開浦蘭，生產(chǎn)廠家：優(yōu)時(shí)比（珠海）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160085，規(guī)格：0.5 g×30片]，口服給藥，1片/次，2次/d，如若以上治療未能有效控制癲癇癥狀，則需酌情增加治療劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組腦電圖改善情況。運(yùn)用數(shù)字化腦電圖儀（上海醫(yī)療器械高技術(shù)公司，型號(hào)：ND-97型）監(jiān)測(cè)患者治療后腦電圖情況，行24 h視頻動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。采用腦電圖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（中文版）評(píng)價(jià)患者腦電圖情況，分為正常腦電圖、界限性腦電圖、輕度異常腦電圖、中度異常腦電圖及重度異常腦電圖[3]。治療后腦電圖情況恢復(fù)正常為改善。（2）比較兩組臨床有效性。于治療后評(píng)估兩組患者治療的有效性，評(píng)價(jià)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議中公布的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：手、眼及四肢抽搐痙攣等癥狀均消除，且發(fā)作頻率降低幅度≥75%;有效：手、眼及四肢抽搐痙攣等癥狀均顯著改善，但未完全消除，發(fā)作頻率降低幅度為51%～74%;無效：未達(dá)到以上治療標(biāo)準(zhǔn)，患者抽搐痙攣等癥狀無改善跡象或加劇，發(fā)作頻率降低幅度≤50%[3]。總有效=顯效+有效。（3）比較兩組治療前后細(xì)胞因子水平。血清制備：治療前及治療后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血樣2 mL，

置于抗凝干燥中，采用離心機(jī)離心，后獲取上層清液，將其放置于冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附性試驗(yàn)（ELISA）及其配套試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、輕微失眠、感覺異常及情緒異常。（5）同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組患者24 h內(nèi)復(fù)發(fā)情況，包括意識(shí)性障礙、自主神經(jīng)及行為等異常行為。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男45例，女33例;年齡26～75歲，平均（50.5±3.6）歲;病程2個(gè)月～3年，平均（1.3±0.3）年;發(fā)作分類：局灶性發(fā)作58例，全面性發(fā)作20例。對(duì)照組男39例，女39例;年齡23～74歲，平均（50.3±3.2）歲;病程3個(gè)月～3.2年，平均（1.4±0.4）年;發(fā)作分類：局灶性發(fā)作45例，全面性發(fā)作33例。兩組患者的性別、年齡、病程、發(fā)作分類資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組腦電圖改善情況比較 研究組腦電圖改善率為85.3%（58/68），高于對(duì)照組的60.3%（38/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=10.42，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組臨床有效情況比較 研究組臨床總有效率為96.2%，高于對(duì)照組的85.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.955，P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組MMP-9、NSE及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%（4/78），低于對(duì)照組的17.9%（14/78），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.652，P<0.05）。見表4。

2.6 兩組復(fù)發(fā)情況比較 研究組24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率為3.8%（3/78），低于對(duì)照組的14.1%（11/78），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.995，P<0.05）。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)科中癲癇為常見且多發(fā)疾病之一，其誘發(fā)因素較為復(fù)雜。癲癇的臨床特點(diǎn)為起病急，極易對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆性損傷[4]。因此在神經(jīng)內(nèi)科中治療該病主要采用控制發(fā)作、起效快且安全可靠的藥物治療[5]。當(dāng)前臨床中治療癲癇的藥物有苯二氮卓類，如地西泮等，但用藥患者普遍耐受性較差，且極易產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，病情易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)時(shí)間用藥對(duì)患者呼吸系統(tǒng)、體循環(huán)系統(tǒng)、瞳孔及意識(shí)造成較為嚴(yán)重的損傷，且作用時(shí)間短暫等，因此在臨床中基本將其用作癲癇的急救或基礎(chǔ)性治療方案[6]。在當(dāng)前的臨床中對(duì)于癲癇的發(fā)病機(jī)制并未完全闡述，相關(guān)臨床研究表明其發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)元的興奮性及抑制性失衡，而誘發(fā)的異常放電有關(guān)，因此導(dǎo)致患者的臨床表現(xiàn)為失張力發(fā)作、短暫性強(qiáng)直及陣攣性發(fā)作等[7]。

本研究主要對(duì)左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸對(duì)癲癇患者腦電圖改變及復(fù)發(fā)率的影響加以探究，臨床療效甚佳，結(jié)果顯示：研究組腦電圖改善率為85.3%，高于對(duì)照組的60.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組臨床總有效率為96.2%，高于對(duì)照組的85.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），以上結(jié)果提示研究組治療方案可有效改善患者腦電圖異常情況，降低其癲癇發(fā)作次數(shù)，提升臨床治療效果。丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥且不含氮，可選擇性增強(qiáng)突觸后膜對(duì)神經(jīng)介質(zhì)γ-氨基丁酸的作用，并提升神經(jīng)元的抑制性，以此起到抗癲癇的功效，但當(dāng)丙戊酸鈉的血藥濃度達(dá)到一定值時(shí)會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知、生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)及運(yùn)動(dòng)等方面產(chǎn)生影響，因此在臨床治療中需聯(lián)合用藥治療[8-9]。而左乙拉西坦為抗癲癇藥的新一代，其屬于吡拉西坦類衍生物質(zhì)，且與常規(guī)性抗癲癇藥相比，其作用機(jī)制具備獨(dú)特性，可不通過增強(qiáng)神經(jīng)介質(zhì)γ-氨基丁酸的生物活性及低電壓激活鈣電流的抑制作用發(fā)揮抗癲功效，而有效結(jié)合腦組織中突觸囊泡蛋白2A，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，并有效抑制神經(jīng)元異常放電，發(fā)揮抗癲癇作用[10-11]。同時(shí)，該藥物具有口服吸收快、降低蛋白結(jié)合率、無須肝臟代謝、患者的耐受性較好、用藥安全有效的特點(diǎn)[12-13]。部分臨床研究中對(duì)其用藥安全性及藥理作用詳加研究，表明該藥具有高生物利用度及滲透性，口服吸收性甚佳，可于短時(shí)間內(nèi)通過血腦屏障[14-15]。且丙戊酸鈉與左乙拉西坦兩種藥物的作用機(jī)制不同，聯(lián)用可有效緩解患者的臨床癥狀，改善其腦電圖異常情況[16]。表3結(jié)果顯示：治療后，研究組MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示研究組治療方案可有效降低患者細(xì)胞因子水平。因癲癇的發(fā)病機(jī)制并未完全闡述，部分臨床研究中報(bào)道其與炎性狀態(tài)、免疫系統(tǒng)失衡存在正性相關(guān)，在腦電檢測(cè)時(shí)其癇性處于放電狀態(tài)，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞受損，后激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)NSE、MMP-9及TNF-α等細(xì)胞因子的合成及分泌失衡，癲癇發(fā)作時(shí)機(jī)體自由基分泌失衡，血腦屏障被破壞，致使以上細(xì)胞因子進(jìn)入機(jī)體，因此以上細(xì)胞因子水平可有效評(píng)價(jià)癲癇臨床癥狀及預(yù)后情況，特別是NSE，可作為神經(jīng)元或神經(jīng)細(xì)胞損傷的敏感性指標(biāo)，可直觀反應(yīng)損傷數(shù)量及程度，且與損傷呈正性相關(guān)[18-19]。MMP-9水平與血腦屏障破壞程度存有相關(guān)性，且為正性，且因此該指標(biāo)可作為評(píng)估患者病情的標(biāo)志性指標(biāo)之一[19]。因此降低以上指標(biāo)水平，可提升臨床療效，緩解神經(jīng)損傷程度，改善癥狀。表4結(jié)果顯示研究組24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率為3.8%，低于對(duì)照組的14.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%，低于對(duì)照組的17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示研究組治療方案的安全性較高，可降低復(fù)發(fā)率，聯(lián)合用藥可提升患者的耐受性，提升臨床療效。

綜上所述，在神經(jīng)內(nèi)科中采用左乙拉西坦與丙戊酸聯(lián)合方案治療癲癇，可顯著改善其腦電圖，降低復(fù)發(fā)率，降低MMP-9等水平，安全有效，值得在神經(jīng)內(nèi)科臨床中廣泛應(yīng)用及推廣。

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（收稿日期：2019-09-26） （本文編輯：姬思雨）