劉 磊,陳 燕,曹秉振,呂涌濤,胡懷強(qiáng),趙修敏,馮肖亞,克丙申,郇 英

(1.山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250031；2.解放軍第960醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250031)

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(myotonic dystrophy,DM)是一種常見的常染色體顯性遺傳病，臨床上主要表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肌無(wú)力和肌萎縮，常伴有白內(nèi)障、心律失常、糖尿病、禿發(fā)、多汗、性功能障礙和智力減退等全身多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。根據(jù)發(fā)病年齡不同，臨床上將DM分為成年型DM和先天型DM。通常成年型發(fā)病年齡為20～25歲，癥狀相對(duì)較輕，預(yù)后較好，具有明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象；先天型患兒，在出生時(shí)即發(fā)病，病情往往極重，常常在短時(shí)間內(nèi)死亡，很少能活過35歲。此外，根據(jù)肌強(qiáng)直及肌萎縮累及的部位，又將其分為經(jīng)典型DM和主要累及肢體近端及肢帶肌的近端強(qiáng)直性肌病(PROMM)或稱為近端強(qiáng)直肌性營(yíng)養(yǎng)不良(PMD)。PROMM中樞神經(jīng)系統(tǒng)往往很少受累。DM在全球發(fā)病率約為1/8000，但DM在世界各地的發(fā)病率不一，DM在日本的發(fā)病率接近1:10萬(wàn)，在歐洲為(3～15):10萬(wàn)[1]，臺(tái)灣的研究報(bào)告表明，臺(tái)灣DM發(fā)病率為0.46/10萬(wàn)[2]。

兩型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者之間的臨床癥狀及體征非常相似，均可出現(xiàn)多系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)，如：肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮、禿頂、眼部損害(白內(nèi)障)及內(nèi)分泌的改變，實(shí)驗(yàn)室檢查可見肌酶輕度增高或正常，肌電圖可見特征性肌強(qiáng)直電位，部分患者可見周圍神經(jīng)受損，肌肉活檢顯示肌纖維的肥大及萎縮，肌細(xì)胞變性，Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維均可受累，但在不同兩型DM患者，可表現(xiàn)為某一種類型的肌纖維損害為主。二者臨床表現(xiàn)也有不同點(diǎn)：在發(fā)病年齡上，DM1存在先天性發(fā)病，并常伴有嚴(yán)重智力障礙，DM2至今沒有先天性發(fā)病的報(bào)道，且DM2極少損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DM1肌萎縮常較嚴(yán)重，而DM2肌萎縮少見；DM2常見的臨床表現(xiàn)為肌肥大和肌肉疼痛，肌無(wú)力表現(xiàn)為近端或遠(yuǎn)端無(wú)力，DM1的肌肥大及肌肉疼痛少見，肌無(wú)力以遠(yuǎn)端為主。

1 臨床資料

共收集2008-2011年在解放軍第960醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院臨床診斷為DM的患者5例，其中2例來(lái)自山東省梁山縣同一家系，家系內(nèi)3代9人中有2例發(fā)病。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中青年起病，慢性病程；②臨床表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮；③肌電圖可見強(qiáng)直電位；④肌肉病理符合強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良。

患者1：溫某，女，32歲，因“進(jìn)行性四肢無(wú)力、活動(dòng)不靈10年”于2009年12月2日住院。患者于10年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手無(wú)力、抓握困難，雙手握緊拳后松開困難，遇冷時(shí)上述癥狀加重，天熱時(shí)癥狀減輕。8年前出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，上樓抬腿費(fèi)力，雙手握拳后伸直費(fèi)力較前明顯加重，并出現(xiàn)抬頭費(fèi)力，未行治療,病情進(jìn)行性加重，近2年患者出現(xiàn)走路容易被絆倒，四肢肌肉有肉跳，咀嚼費(fèi)力,視力有所減退，并出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律。曾到石家莊等多家醫(yī)院就診，給予激素治療后上述癥狀有所好轉(zhuǎn)，停用激素后上述癥狀再次加重。既往體健。家系內(nèi)3代共9人(圖1)，姐妹兩人發(fā)病，發(fā)病年齡均為22歲。入院查體：心肺腹體檢無(wú)異常。?？撇轶w陽(yáng)性體征：雙眼閉合力稍弱，雙側(cè)胸鎖乳突肌萎縮，雙上肢近端肌力Ⅴ-級(jí)，握力Ⅳ級(jí)，雙手背屈肌力為Ⅲ級(jí)，跖屈正常。雙下肢近端肌力Ⅴ-級(jí)，遠(yuǎn)端背屈Ⅱ級(jí)，跖屈Ⅳ+級(jí)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱性減弱(+)。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酶：α-羥丁酸脫氫酶：201 U/L；肌酸激酶522 U/L；肌酸激酶同工酶：12 U/L血糖：5.3 mmol/L,大致正常心電圖。血常規(guī)、肝功能、腎功能、離子、血脂、血糖、凝血、肌鈣蛋白、尿常規(guī)、大便常規(guī)、感篩未見明顯異常。肌電圖：所檢肌肉以短時(shí)限、低波幅、多相波電位為主，提示肌源性損害并見肌強(qiáng)直電位，腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)誘發(fā)電位波幅降低。不排除肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(圖2、3)。肌肉病理：左脛神經(jīng)肌肉活檢所示HE染色：光鏡下示肌纖維大小明顯不等，以肥大肌纖維為主，少量散在萎縮肌組織，壞死肌纖維少見，再生肌纖維可見，內(nèi)核肌纖維明顯增多，占80%～90%，縱切面可見核鏈形成。未見肌漿塊形成，肌間隙增寬，結(jié)締組織贈(zèng)生明顯，未見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，直管結(jié)構(gòu)及形態(tài)正常；MGT染色未見破碎紅纖維和鑲邊空泡。NADH-RT染色兩型肌纖維分辨不清(圖4)。5例患者臨床特征，見表1。

圖1 家系1的遺傳家系圖。紅色患者為該家系的先證者

圖2 患者1的肌電圖可見肌強(qiáng)直電位 圖3 患者1肱二頭肌短時(shí)限、低波幅、多相波電位為主

圖4 患者1的左脛神經(jīng)肌肉活檢a.HE染色(×400)：光鏡下示肌纖維大小明顯不等，以肥大肌纖維為主，少量散在萎縮肌組織，壞死肌纖維少見，再生肌纖維可見，內(nèi)核肌纖維明顯增多，占80%～90%，縱切面可見核鏈形成。未見肌漿塊形成，肌間隙增寬，結(jié)締組織贈(zèng)生明顯，未見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，直管結(jié)構(gòu)及形態(tài)正常。b.MGT染色(×400)：未見破碎紅纖維和鑲邊空泡。c.NADH-RT染色(×400)：兩型肌纖維分辨不清。

表1 5例患者臨床特征

圖5 患者3的肌肉活檢a.HE染色(×400)：肌纖維明顯大小不等，散在萎縮及少數(shù)輕度肥大，無(wú)變性壞死肌纖維，肌膜核增多，內(nèi)膜核多見，未見肌漿塊，未見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管結(jié)構(gòu)正常。b.MGT染色(×400)：未見破碎紅纖維和鑲邊空泡纖維。c.NADH染色(×400)：兩型肌纖維比例大致正常，但1型纖維變小萎縮，肌原纖維網(wǎng)紊亂，可見酶缺失或蟲蝕現(xiàn)象，2型纖維大致正常，少量肥大。

圖6 患者4的左肱二頭肌活檢a.HE染色(×400)：肌纖維明顯大小不等，呈雙峰分布。散在萎縮和小群萎縮，肌纖維形態(tài)不一，有變鈍變圓的，有角形和不規(guī)則的，肥大肌纖維比例多于萎縮肌纖維。每束肌纖維病變程度不同，可見不透明肌纖維，個(gè)別肌纖維有空泡樣改變，未見肌纖維壞死，再生和劈裂肌纖維，未見核內(nèi)移、肌膜核增多現(xiàn)象和肌漿塊。個(gè)別肌束肌內(nèi)膜下結(jié)締組織輕度贈(zèng)生，肌間質(zhì)增寬，間質(zhì)小血管未見明顯異常。b.MGT染色(×400)：未見破碎紅纖維和鑲邊空泡。c.NADH染色(×400)：以選擇性1型肌纖維萎縮為主，2型肌纖維肥大改變，無(wú)明顯肌原纖維網(wǎng)紊亂。

圖7 患者5的肌肉組織活檢a.HE染色(×400)：光鏡下顯示肌纖維大小輕度不等，散在少量萎縮纖維，可見不透明纖維，肌纖維肥大不明顯，核內(nèi)移多見，未見肌漿塊，無(wú)明顯結(jié)締組織增生。b.MGT染色(×400)：未見RRF和鑲邊空泡纖維，血管結(jié)構(gòu)及形態(tài)正常，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。c.NADH-RT染色(×400)：顯示兩型纖維比例正常，少量部分1型纖維變鈍變小。

2 討 論

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種以肌無(wú)力、肌萎縮、肌強(qiáng)直為主要特點(diǎn)的常染色體顯性遺傳疾病，常伴隨白內(nèi)障、心律失常、糖尿病、禿發(fā)、多汗、性功能障礙和智力減退等多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)。目前在分子生物學(xué)水平上將其可分為DM1和DM2[3]。兩者臨床表現(xiàn)具有共同點(diǎn)，都表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮，也具不同點(diǎn)，如DM1成年型患者平均發(fā)病年齡20～40歲；DM2發(fā)病年齡在13～67歲，中位年齡48歲。

兩型DM的臨床表現(xiàn)較相似[4]：①肌強(qiáng)直、肌無(wú)力、肌萎縮；②面肌、屈勁肌、肢體遠(yuǎn)近端肌肉均可受累；③眼部受累，主要表現(xiàn)為白內(nèi)障；④心臟受累，主要表現(xiàn)心律不齊及傳導(dǎo)阻滯；⑤男性性功能低下、睪丸萎縮；⑥糖尿病或糖耐量異常；⑦低γ丙球蛋白血癥，肌酸激酶和卵泡刺激素水平增高[5]。兩者不相同的是，DM2主要臨床表現(xiàn)為肌痛[6]，肌萎縮少見且程度較輕，不損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常見腓腸肌肥大。至今未發(fā)現(xiàn)DM2先天性患者，及類似DM1患者那樣嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害病例報(bào)告[7]。

目前診斷DM的標(biāo)準(zhǔn)[8]主要為：①青中年起病，進(jìn)展緩慢；②常有明顯的家族史；③臨床表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肌萎縮、肌無(wú)力，肌萎縮主要以面部、頸部、肢體遠(yuǎn)端肌肉為主，伸肌重于屈??；④全身多系統(tǒng)受損，其中白內(nèi)障、男性禿頂是本病的突出體征；⑤肌電圖表現(xiàn)為特征性的肌強(qiáng)直電位和肌源性損害；⑥肌肉活檢顯示主要的肌肉病理為核內(nèi)移、核鏈形成、肌萎縮以Ⅰ型纖維為主。一般根據(jù)以上臨床和病理方面的特點(diǎn)進(jìn)行診斷，但是對(duì)輕型或不典型病例則需借助分子生物學(xué)方法進(jìn)行基因診斷，直接測(cè)定DMPK基因CTG重復(fù)序列的長(zhǎng)短已經(jīng)成為確診DM1的依據(jù)。

本次共收集5例患者，男1例，女4例，發(fā)病年齡為15～36歲，中位年齡為22歲，其中2例來(lái)自同一家系，家系內(nèi)其他成員均無(wú)類似臨床表現(xiàn)，且2例均未有子女，家族遺傳現(xiàn)象不明確。5例均以肌無(wú)力為首發(fā)癥狀，并伴有肌萎縮、肌強(qiáng)直，病程為5～15年，平均10.4年，均存在肌萎縮，主要表現(xiàn)為面肌、胸鎖乳突肌及肢體遠(yuǎn)端肌肉萎縮，5例患者均接受心電圖檢查，且心電圖均正常，眼科檢查均未見患有白內(nèi)障，同一家系內(nèi)2例患者均為女性，1例未生育，1例生有1子，但出生后即夭折，表明該家系內(nèi)患者生殖系統(tǒng)受累，肌電圖檢查5例均為肌源性損害，均可見肌強(qiáng)直電位，有3例可見周圍神經(jīng)波幅降低，提示周圍神經(jīng)損害。

已經(jīng)證明，DM的典型骨骼肌病理改變?yōu)榧±w維大小不一，形態(tài)成角形、圓形和不規(guī)則形；有大量核內(nèi)移纖維，伴較多的肌纖維肥大、增殖和分裂，但無(wú)明顯的肌纖維壞死，萎縮肌纖維可出現(xiàn)明顯的肌漿塊為本病的特點(diǎn)，但并非每個(gè)患者都出現(xiàn)，ATP酶染色顯示肌纖維萎縮以Ⅰ型為主，Ⅱ型肌纖維肥大，可有肌源性群組化現(xiàn)象[9]。

本次觀察的5例患者4例在我科行肌肉活檢術(shù)，1例為院外檢查，可見肌纖維明顯大小不等。存在萎縮和肥大，肌萎縮主要表現(xiàn)為Ⅰ型肌纖維，肌纖維形態(tài)不一，有變鈍變圓的，有角形和不規(guī)則的，肥大肌纖維比例多于萎縮肌纖維。每束肌纖維病變程度不同，可見不透明肌纖維，個(gè)別肌纖維有空泡樣改變，壞死肌纖維少見，再生肌纖維可見，內(nèi)核肌纖維明顯增多。1例患者病理縱切面可見核鏈形成。5例患者均未見肌漿塊形成，研究顯示肌漿塊陽(yáng)性率不足50%，所以肌肉活檢未見肌漿塊不能排除DM的診斷。綜上所述，5例患者均表現(xiàn)為肌纖維萎縮及肥大，且部分患者可見肌漿塊及核鏈，病理均符合強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良的診斷。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良的骨骼肌病理改變，對(duì)本病的診斷和鑒別診斷有重要的臨床意義。

基因檢測(cè)可以對(duì) DM 患者明確診斷和分型，根據(jù)其致病基因位點(diǎn)的不同分為兩種類型：DM1型為染色體19q13.3的DMPK基因3’端非翻譯區(qū)三核苷酸CTG序列異常重復(fù)擴(kuò)增所致和DM2型為染色體3q21.3的ZNF9基因第一內(nèi)含子中四核苷酸CCTG重復(fù)序列的異常擴(kuò)增所致。DM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前公認(rèn)的學(xué)說為一種獲得性RNA毒性機(jī)制致病，異常擴(kuò)增的CUG或CCUG在細(xì)胞核中異常聚集，影響剪切因子水平，進(jìn)而導(dǎo)致多種mRNA剪切異常，引起多系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)[10-11]，文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)CTG的重復(fù)數(shù)目與肌肉病理核內(nèi)移纖維比例呈正相關(guān)，即CTG的重復(fù)個(gè)數(shù)越多，肌肉病理核內(nèi)移受累的程度越重；這與Brook等[12]的研究結(jié)果相一致。側(cè)面反映肌肉病理診斷的重要性。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥通過基因檢測(cè)可以明確該病的分型診斷，但可能存在未知的致病基因[13-14]。本組患者未行基因檢測(cè)，待隨訪后完善基因檢測(cè)。因此在臨床工作中需仔細(xì)追問病史，結(jié)合患者的肌電圖及肌肉病理結(jié)果予以診斷，注意與先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、面肩-肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥鑒別。確診仍需基因診斷。

治療上：大多數(shù)患者可以通過防止各種刺激尤其是寒冷和過度運(yùn)動(dòng)，能夠保持很好的生活質(zhì)量。美西律可用于改善肌強(qiáng)直癥狀。對(duì)于以肌無(wú)力為主要癥狀的患者可以添加噻嗪類利尿劑。隨著對(duì)強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良分子機(jī)制的研究，現(xiàn)已提出更為有效 、特異的新治療方法。靶向分子治療尤其是反義寡核苷酸(ASO)治療于體外、動(dòng)物模型中都已經(jīng)取得了成功有研究給予強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良Ⅰ型轉(zhuǎn)基因小鼠全身給予ASO，快速的敲除了骨骼肌中 CUG(exp)RNA，糾正該病的生理學(xué)、組織病理學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)特點(diǎn)，且用藥結(jié)束后藥效持續(xù)了1個(gè)小時(shí)[15]。但在人體試驗(yàn)中如何在無(wú)毒的劑量下 ，準(zhǔn)確的選定受累組織仍然是一個(gè)難題。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并發(fā)癥引起，積極的監(jiān)控及及時(shí)治療可有效的減低病死率及患病率。