劉芳 陳強(qiáng) 陳燦

【摘要】 目的：探討微波消融治療合并肝硬化小肝癌患者無瘤生存的影響因素，為臨床篩查復(fù)發(fā)高?；颊呒邦A(yù)防復(fù)發(fā)提供依據(jù)。方法：回顧性分析2013年1月-2018年1月接受微波消融治療的97例合并肝硬化小肝癌患者的臨床資料，統(tǒng)計復(fù)發(fā)情況，對影響患者術(shù)后無瘤生存的相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果：97例患者術(shù)后隨訪11～60個月，共有57例（58.8%）患者復(fù)發(fā)，微波消融術(shù)后1、3、5年無瘤生存率分別為92.8%、61.9%、41.2%，中位無瘤生存時間為47.5個月。單因素分析顯示，腫瘤數(shù)目、肝功能Child-Pugh分級、術(shù)前AFP水平、術(shù)后是否口服索拉非尼對合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存率有影響（P<0.05）。多因素COX比例風(fēng)險模型分析顯示，腫瘤多發(fā)[RR=3.476，95%CI（1.274，9.483）]、肝功能Child-Pugh B級[RR=2.951，95%CI（1.050，8.289）]是影響合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存的獨立危險因素，術(shù)后口服索拉非尼[RR=0.263，95%CI（0.081，0.856）]是其保護(hù)性因素。結(jié)論：微波消融治療合并肝硬化小肝癌的無瘤生存率受多種因素影響，腫瘤多發(fā)、肝功能Child-Pugh B級是其獨立危險因素，而術(shù)后聯(lián)合靶向治療有助于提高術(shù)后無瘤生存率。

【關(guān)鍵詞】 微波消融 肝硬化 小肝癌 無瘤生存率

Influencing Factors of Microwave Ablation on Tumor-free Survival Rate in Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma with Cirrhosis/LIU Fang， CHEN Qiang， CHEN Can. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： 0-029

[Abstract] Objective： To explore the influencing factors of microwave ablation on tumor-free survival rate in treatment of small hepatocellular carcinoma with cirrhosis in order to provide basis for screening patients at high risk of relapse and preventing relapse. Method： A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 97 patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis who undergoing microwave ablation during January 2013 to January 2018. The recurrence rates were observed， and the influencing factors related to tumor-free survival were analyzed. Result： 97 patients were followed up for 11 to 60 months， and at the end of follow up， 57 patients （58.8%） had recurrence. The 1-year， 3-year， and 5-year tumor-free survival rate after microwave ablation were 92.8%， 61.9%， 41.2% respectively， and median tumor-free survival was 47.5 months. Univariate analysis revealed that the factors affecting tumor-free survival rates after microwave ablation in patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis included lesion numbers， Child-Pugh score， preoperative AFP level and Sorafenib taking post operation （P<0.05）. COX regression analysis showed that multiple tumor [RR=3.476， 95%CI（1.274， 9.483）]， liver function Child-Pugh B [RR=2.951， 95%CI（1.050， 8.289）] were independent risk factors for tumor-free survival rates after microwave ablation in patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis， and Sorafenib taking post operation [RR=0.263， 95%CI（0.081， 0.856）] was the protective factor. Conclusion： The tumor-free survival rate of patients with small hepatocellular carcinoma with cirrhosis after microwave ablation is affected by various factors， multiple tumor， liver function Child-Pugh B were independent risk factors， and targeted therapy can help to improve postoperative tumor-free survival rate.

[Key words] Microwave ablation Cirrhosis Small hepatocellular carcinoma Tumor-free survival rate

First-authors address： Liaohe Oilfield Gem Flower Central Hospital， Panjin 124010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.007

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，近年來已成為我國第二位的惡性腫瘤死亡原因，據(jù)統(tǒng)計我國每年有近30萬人死于肝癌[1-3]。手術(shù)切除仍是肝癌的首選治療方法，尤其是小肝癌患者。而我國約85%的肝癌患者合并不同程度的肝硬化，由于肝硬化患者免疫力低，機(jī)體恢復(fù)能力差，導(dǎo)致其對手術(shù)耐受差，Liao等[4]研究發(fā)現(xiàn)，僅有20%～23%的肝硬化患者有機(jī)會接受手術(shù)切除治療。經(jīng)皮微波消融術(shù)以其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、能最大限度保留正常肝組織等優(yōu)勢目前已廣泛應(yīng)用于合并肝硬化小肝癌患者的治療，多項隨機(jī)對照研究均表明對于直徑≤3 cm的小肝癌患者接受微波消融治療的長期生存率接近肝切除術(shù)[5-7]。而微波消融術(shù)后復(fù)發(fā)率目前仍較高，嚴(yán)重影響了患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此如何有效降低合并肝硬化小肝癌患者微波消融治療后復(fù)發(fā)，延長無瘤生存時間成為目前臨床研究的熱點?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月-2018年1月于本院行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療的97例合并肝硬化小肝癌患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲穿刺活檢，病理細(xì)胞學(xué)檢查證實為原發(fā)性肝癌;（2）單個癌結(jié)節(jié)直徑<3 cm，或兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和<3 cm;（3）符合肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);（4）肝功能分級Child-Pugh A級或B級;（5）術(shù)后隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝外轉(zhuǎn)移或血管浸潤者;（2）合并嚴(yán)重凝血功能障礙、出血傾向或血小板<50×109/L者;（3）伴有頑固性腹水者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 采用KY-2000型微波治療儀，并配有14G水冷微波消融針（南京康友醫(yī)療科技有限公司，頻率：2 450 MHz），根據(jù)患者腫瘤位置選取仰臥位或側(cè)臥位，穿刺部位皮膚消毒，局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下將微波針經(jīng)皮穿刺至腫瘤預(yù)定部位，在進(jìn)針過程中實時超聲監(jiān)測，避免累及周邊重要膽管、血管或臟器，穿刺成功后啟動微波治療儀，輸出功率60～80 W，治療時間15～20 min，對直徑<2 cm的腫瘤采用單針穿刺消融，對于≥2 cm且<3 cm的腫瘤采用多點疊加消融，治療過程中應(yīng)用超聲實時監(jiān)測，保證消融范圍超過腫瘤邊界的0.5～1.0 cm，治療結(jié)束后實施針道消融，防止針道出血及轉(zhuǎn)移。術(shù)后常規(guī)給予保肝、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等治療，術(shù)后3～4周復(fù)查CT，若原病灶有殘留則再次行微波消融治療。

1.3 隨訪 術(shù)后3個月內(nèi)每月隨訪1次，術(shù)后

3個月后每3個月隨訪1次，隨訪時檢測甲胎蛋白（AFP）、肝臟彩超，可疑復(fù)發(fā)者行增強(qiáng)CT或MRI檢查明確診斷，消融瘤體邊緣、肝內(nèi)或其他部位出現(xiàn)新發(fā)病灶定義為復(fù)發(fā)，隨訪至2019年4月，以腫瘤復(fù)發(fā)為隨訪終點。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法計算無瘤生存率，并繪制生存曲線，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用COX比例風(fēng)險模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無瘤生存情況 入選患者首次完全消融94例（96.9%），其余3例未達(dá)到首次完全消融的患者經(jīng)再次治療后也達(dá)到完全消融。97例患者術(shù)后隨訪11～60個月，平均（30.4±11.6）個月，隨訪期間共有57例（58.8%）患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，其中消融瘤體邊緣新發(fā)26例，肝內(nèi)段內(nèi)新發(fā)15例，肝內(nèi)段外新發(fā)9例，肝外轉(zhuǎn)移7例。入選患者微波消融術(shù)后1、3、5年無瘤生存率分別為92.8%、61.9%、41.2%，中位無瘤生存時間為47.5個月。

2.2 影響無瘤生存的單因素分析 將97例患者按年齡、性別、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、BCLC分期、腫瘤部位、是否鄰近特殊位置、Child-Pugh分級、術(shù)前AFP水平、乙肝病史、術(shù)后是否口服索拉非尼分成不同亞組，應(yīng)用Log-rank檢驗分析各因素對微波消融術(shù)后無瘤生存率的影響，結(jié)果顯示：腫瘤數(shù)目、肝功能Child-Pugh分級、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）水平及是否術(shù)后口服索拉非尼對合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存率有影響（P<0.05），見表1及圖1～4。

2.3 影響無瘤生存的多因素分析 將單因素分析中對無瘤生存影響有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入COX比例風(fēng)險模型，結(jié)果顯示：腫瘤多發(fā)[RR=3.476，95%CI（1.274，9.483）]、肝功能Child-Pugh B級[RR=2.951，95%CI（1.050，8.289）]是影響合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存的獨立危險因素，術(shù)后口服索拉非尼[RR=0.263，95%CI（0.081，0.856）]是其保護(hù)性因素，見表2。

3 討論

微波消融術(shù)治療肝癌是通過微波的作用產(chǎn)生熱效應(yīng)，在短時間內(nèi)病灶周圍組織溫度升高，致使腫瘤組織發(fā)生蛋白變性，從而引起腫瘤組織的凝固和壞死，最終達(dá)到腫瘤原位滅活及局部根治的目的，同時微波消融還能使腫瘤供血血管閉塞，進(jìn)而起到阻止腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤的作用[8-10]。肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是肝癌治療中的主要難點之一，任何一種治療手段都難以從根本上解決肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的問題，肝癌治療后復(fù)發(fā)會嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低治療效果。楊藩等[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用微波消融治療的合并肝硬化小肝癌患者的3年無瘤生存率為60%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高于手術(shù)切除治療的患者。本研究中97例合并肝硬化小肝癌患者經(jīng)微波消融治療后57例患者發(fā)生復(fù)發(fā)，1、3、5年無瘤生存率分別為92.8%、61.9%、41.2%。

本研究對入選患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討影響合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存的因素，為臨床篩查復(fù)發(fā)高?；颊呒邦A(yù)防復(fù)發(fā)提供依據(jù)。結(jié)果顯示，腫瘤多發(fā)是合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后影響無瘤生存最大的危險因素（RR=3.476）。腫瘤多發(fā)往往預(yù)示肝內(nèi)存在較高概率的微轉(zhuǎn)移病灶，Chai等[12]研究發(fā)現(xiàn)在小肝癌患者中有59.1%的患者存在5 mm的肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶，尤其是在多結(jié)節(jié)腫瘤中，其發(fā)生率可達(dá)78%。本院在行微波消融時消融范圍雖已超過腫瘤邊界的0.5～1.0 cm，但經(jīng)門脈系統(tǒng)播散的微轉(zhuǎn)移灶卻很難完全清除，殘余的微轉(zhuǎn)移灶最終會導(dǎo)致患者肝癌復(fù)發(fā)。Ierardi等[13]研究也認(rèn)為腫瘤數(shù)量是腫瘤治療后復(fù)發(fā)的主要因素。

Child-Pugh分級是臨床上常用以評估肝硬化患者肝臟儲備功能的分級標(biāo)準(zhǔn)，其中Child-Pugh B級患者的肝功能已進(jìn)入失代償期，肝臟結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重，細(xì)胞不典型分化突出，同時肝硬化患者肝臟失去代償功能時，肝臟會形成一個缺血缺氧的環(huán)境，生長因子分泌增多，這種環(huán)境會使不典型增生的肝細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肝癌治療后復(fù)發(fā)率升高[14-16]。廖凌峰等[17]研究認(rèn)為，肝功能Child-Pugh分級與合并肝硬化的原發(fā)性小肝癌患者微波消融術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)Child-Pugh B級患者微波消融治療后5年無瘤生存率明顯低于Child-Pugh A級患者，經(jīng)COX分析顯示肝功能Child-Pugh B級是降低合并肝硬化小肝癌微波消融術(shù)后無瘤生存率的獨立危險因素（RR=2.951）。

索拉非尼是一種新型多靶點抗肝癌藥物，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[18-20]。Yan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌較單純應(yīng)用射頻消融能更有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者無瘤生存時間。本研究中口服索拉非尼患者的5年無瘤生存率顯著高于未服用者，經(jīng)COX分析顯示，術(shù)后口服索拉非尼是合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存的保護(hù)性因素（RR=0.263）。

綜上所述，經(jīng)皮微波消融治療合并肝硬化小肝癌患者效果確切，安全性高，但治療后存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，腫瘤多發(fā)、肝功能Child-Pugh B級是影響合并肝硬化小肝癌患者微波消融術(shù)后無瘤生存的獨立危險因素，而術(shù)后口服索拉非尼是其保護(hù)性因素，故對于術(shù)后復(fù)發(fā)的高?；颊呓ㄗh在微波消融治療后口服索拉非尼等靶向藥物治療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)，提高無瘤生存率。

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（收稿日期：2019-10-22） （本文編輯：張爽）

①遼寧省盤錦遼油寶石花醫(yī)院 遼寧 盤錦 124010

通信作者：劉芳