陳晶　王萌　侯志濤

摘要：目的??采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究延胡索干預(yù)心力衰竭可能的作用機(jī)制。方法??檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）、中國天然產(chǎn)物化學(xué)成分庫，根據(jù)口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18、生物半衰期（HL）≥4.00對(duì)延胡索可能的生物活性成分進(jìn)行篩選，并通過蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫Uniprot篩選出各活性成分可能存在的靶點(diǎn)，通過CTD、TTD、DrugBank數(shù)據(jù)庫挖掘心力衰竭相關(guān)的作用靶點(diǎn)。通過基因注釋工具M(jìn)etascape分析延胡索干預(yù)心力衰竭的分子機(jī)制。結(jié)果??篩選出延胡索生物活性成分26個(gè)，預(yù)測(cè)出延胡索與心力衰竭相關(guān)的靶點(diǎn)210個(gè)，蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建篩選出關(guān)鍵靶點(diǎn)37個(gè)。Metascape分析顯示，延胡索干預(yù)心力衰竭的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)腸道菌群等生物過程有關(guān)。結(jié)論??延胡索不僅可直接對(duì)心力衰竭起到治療作用，還可通過抗炎、抑制細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)腸道菌群間接發(fā)揮療效。

關(guān)鍵詞：延胡索;心力衰竭;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);信號(hào)通路;作用機(jī)制;腸道菌群

中圖分類號(hào)：R259.416.1;R285.5????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A????文章編號(hào)：1005-5304（2020）03-0071-07

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201903319

Study?on?Mechanism?of?Intervention?of?Corydalis?Rhizoma?in?Heart?Failure?Based?on?Network?Pharmacology

CHEN?Jing，?WANG?Meng，?HOU?Zhitao

Heilongjiang?University?of?Chinese?Medicine，?Harbin?150040，?China

Abstract：?Objective?To?explore?the?possible?mechanism?of?intervention?of?Corydalis?Rhizoma?in?heart?failure?by?using?network?pharmacology.?Methods?TCMSP?and?chemical?separation?of?natural?products?in?China?were?used.?According?to?oral?bioavailability?（OB）?≥30%，?drug-likeness?（DL）?≥0.18，?biological?half-life?（HL）?≥4.00，?bioactive?components?of?Corydalis?Rhizoma?were?screened，?and?the?possible?targets?of?each?active?components?were?screened?out?through?the?protein?database?Uniprot.?Heart?failure-related?targets?were?explored?through?the?CTD，?TTD，?and?DrugBank?databases.?The?molecular?mechanism?of?intervention?of?Corydalis?Rhizoma?in?heart?failure?was?analyzed?by?the?gene?annotation?tool?Metascape.?Results?Totally?26?bioactive?components?of?Corydalis?Rhizoma?were?screened?out，?and?210?targets?of?interventing?heart?failure?were?predicted.?The?PPI?network?was?constructed?to?screen?37?key?targets.?Metascape?analysis?showed?that?the?key?targets?of?Corydalis?Rhizoma?intervention?in?heart?failure?were?mainly?related?to?inflammatory?response，?apoptosis?and?regulation?of?intestinal?flora?and?other?biological?processes.?Conclusion?Corydalis?Rhizoma?can?not?only?directly?treat?heart?failure，?but?also?indirectly?play?roles?through?anti-inflammation，?anti-apoptosis?and?regulation?of?intestinal?flora.

Keywords：?Corydalis?Rhizoma;?heart?failure;?network?pharmacology;?signaling?pathway;?mechanism;?intestinal?flora

心力衰竭是一種心臟功能代償失調(diào)綜合征，可由各種發(fā)展到終末期的心血管疾病引起，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且發(fā)病率高，嚴(yán)重危害人類健康[1-2]。心力衰竭的臨床表現(xiàn)以乏力、呼吸困難和體液潴留為主[3]。目前

西醫(yī)治療以“金三角”（β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物、醛固酮受體拮抗劑）為指導(dǎo)方案，以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主，可在一定程度上改善癥狀，但效果有限[4]。近年來，中醫(yī)藥治療心力衰竭取得較好療效，其中口服藥物是主要治療途徑之一。中藥治療具有多方位、多靶點(diǎn)及不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)，可提高患者生活質(zhì)量并有效控制疾病發(fā)展，具有較廣闊的發(fā)展前景。

延胡索為罌粟科植物延胡索Corydalis?yanhusuo?W.T.Wang的干燥塊莖，入心、胃、肝、肺、脾經(jīng)，其味辛、苦，性溫，具有活血散瘀、理氣止痛功效，主治胸脅、脘腹疼痛，胸痹心痛，經(jīng)閉痛經(jīng)等，是臨床治療心力衰竭常用組方藥物之一?，F(xiàn)代藥理研究顯示，延胡索具有改善心臟功能的作用[5]，但其作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)目前尚未完全明確，深入研究延胡索干預(yù)心力衰竭可能的分子機(jī)制對(duì)其臨床應(yīng)用具有重要意義。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過數(shù)據(jù)庫檢索、分析，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，從系統(tǒng)水平解釋藥物與機(jī)體相互作用的關(guān)系與機(jī)制，其復(fù)雜性符合中藥多靶點(diǎn)、多成分的特點(diǎn)，是中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的新方向。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法深入挖掘延胡索的主要活性成分及干預(yù)心力衰竭可能的作用靶點(diǎn)，闡述其作用機(jī)制。

1??資料與方法

1.1??藥物活性成分篩選

運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）與中國天然產(chǎn)物化學(xué)成分庫（http：//pharmdata.ncmi.cn/cnpc/），搜索關(guān)鍵詞“延胡索”，獲得其活性成分信息。運(yùn)用TCMSP，根據(jù)成分藥動(dòng)學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（ADME）參數(shù)進(jìn)一步篩選，篩選條件為口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18、生物半衰期（HL）≥4.00[6]。

1.2??藥物作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)與疾病靶點(diǎn)查詢

將篩選出的延胡索生物活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)通過Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）UniprotKB檢索功能對(duì)各靶點(diǎn)人類基因簡(jiǎn)稱進(jìn)行查詢，獲得延胡索可能存在的靶蛋白。使用CTD（http：//ctdbase.org/?about/）、TTD（http：//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/）、DrugBank（https：//www.drugbank.ca/）數(shù)據(jù)庫，以“heart?failure”為關(guān)鍵詞進(jìn)行查詢，獲得心力衰竭疾病過程中已知的靶蛋白。

1.3??成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

通過Venny圖（http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/?venny/index.html）將延胡索活性成分靶點(diǎn)與心力衰竭疾病靶點(diǎn)取交集，得到延胡索與心力衰竭相關(guān)的靶點(diǎn)。使用Cytoscape3.7.1構(gòu)建成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4??蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將取交集后的靶點(diǎn)導(dǎo)入在線系統(tǒng)String11.0（http：//string-db.org/），獲得蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。該系統(tǒng)對(duì)每個(gè)參與作用的蛋白進(jìn)行打分，分值越高表明相互作用關(guān)系越密切。本研究設(shè)置分值>0.9，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。

1.5??生物通路分析

使用基因注釋工具M(jìn)etascape（http：//metascape.org）對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行生物通路富集分析，分析延胡索干預(yù)心力衰竭主要參與的生物通路，探討延胡索干預(yù)心力衰竭可能的作用機(jī)制。

2??結(jié)果

2.1??延胡索活性成分及相應(yīng)靶蛋白

初步檢索得到已知的延胡索活性成分77個(gè)，其中符合OB、DL和HL篩選條件的生物活性成分共26個(gè)，以生物堿居多，見表1。

表1??延胡索生物活性成分

2.2??藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

對(duì)26個(gè)生物活性成分進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，共獲得592個(gè)靶蛋白，其中包含1個(gè)糞腸球菌（gyrb）。運(yùn)用Metascape對(duì)592個(gè)靶蛋白的整理結(jié)果見圖1。其中外側(cè)圓環(huán)表示延胡索26個(gè)活性成分;內(nèi)側(cè)圓環(huán)中的淺黃色表示該活性成分特有靶點(diǎn)，深黃色表示與其他成分共有的靶點(diǎn);紫色線連接活性成分間共同靶點(diǎn)，藍(lán)色線提示成分與成分間存在的相互作用關(guān)系。刪除重復(fù)靶點(diǎn)后剩余靶點(diǎn)212個(gè)。

圖1??延胡索活性成分靶點(diǎn)環(huán)形圖

2.3??疾病靶點(diǎn)與成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

查詢CTD、TTD、DrugBank共得到心力衰竭相關(guān)靶點(diǎn)31?397個(gè)。通過Venny圖取交集得到延胡索中參與心力衰竭的靶點(diǎn)210個(gè)。利用Cytoscape3.7.1繪制的延胡索干預(yù)心力衰竭成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。該網(wǎng)絡(luò)圖包括236個(gè)節(jié)點(diǎn)，其中活性成分節(jié)點(diǎn)26個(gè)、靶蛋白節(jié)點(diǎn)210個(gè)。成分靶點(diǎn)間共存在590條相互作用關(guān)系。分析發(fā)現(xiàn)延胡索中最主要的前8種活性成分為：槲皮素（度=151），牡丹草堿（度=35），四氫小檗堿（度=31），豆甾醇（度=31），隱品堿（度=28），表木栓醇（度=28），延胡索堿（度=28），畢枯枯林（度=27）。

分析靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)信息可以發(fā)現(xiàn)，與5個(gè)以上活性成分存在關(guān)系的靶點(diǎn)有27個(gè)（見表2），分別為PTGS2、PTGS1、SCN5A、KCNH2、F10、CAM、CHRM3、ADRA1B、CHRM5、ADRB2、CHRM1、OPRD1、OPRM1、RXRA、PRKACA、ADRA1D、HSP90AB1、TOP2B、CHRM4、NCOA2、HTR2A、AR、NOS3、PRSS1、DRD1、HTR3A、F7。其中，PTGS2、PTGS1、SCN5A、KCNH2、F10、ADRB2、RXRA不僅度相對(duì)較高，介數(shù)中心性也較大，提示這些靶點(diǎn)在延胡索干預(yù)心力衰竭的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

注：紅色代表活性成分，綠色代表共有靶點(diǎn)，黃色代表特有靶點(diǎn)

圖2??延胡索干預(yù)心力衰竭活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

表2??延胡索干預(yù)心力衰竭潛在靶點(diǎn)信息

2.4??蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

延胡索干預(yù)心力衰竭的PPI網(wǎng)絡(luò)見圖3。使用Cytoscape3.7.1軟件進(jìn)行整理分析，可更清楚地反映延胡索干預(yù)心力衰竭的作用機(jī)制。該網(wǎng)絡(luò)圖中包含163個(gè)表示靶蛋白的節(jié)點(diǎn)與716條表示相互作用關(guān)系的線。節(jié)點(diǎn)大小與度的大小呈正相關(guān)，節(jié)點(diǎn)越大表示度越大;線的粗細(xì)與關(guān)聯(lián)程度呈正相關(guān)，關(guān)聯(lián)越密切線越粗。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，度>均值（8.78）且介數(shù)中心性>均值（0.013）的關(guān)鍵靶蛋白有37個(gè)，靶蛋白MAPK1的度和介數(shù)中心性均最大，表明MAPK1在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中作用較大。

2.5??生物通路富集分析

將延胡索干預(yù)心力衰竭的PPI網(wǎng)絡(luò)篩選出的37個(gè)重要靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，獲得重要靶點(diǎn)參與的生物過程及通路（見圖4、圖5）。圖4、圖5B中，富集程度用顏色深淺表示，顏色越深表明富集程度越好。圖5A中不同顏色節(jié)點(diǎn)表示不同通路?？梢钥闯?，延胡索干預(yù)心力衰竭的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要參與癌癥通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、PI3K-AKT信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡。此外還有已知的常見通路，如MAPK、TGF-β等信號(hào)通路，進(jìn)一步說明延胡索干預(yù)心力衰竭存在復(fù)雜的機(jī)制和過程。

3??討論

心力衰竭屬中醫(yī)學(xué)“心水”“心悸”“心痹”等范疇，其中醫(yī)證型分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前被廣泛認(rèn)可的證型大致包括心陽虛脫、肺腎兩虛、氣虛血瘀、陽虛水泛等，其中以氣虛血瘀證的認(rèn)可度最高[8]。氣帥血行，氣虛則不能推動(dòng)血液正常運(yùn)行，血行不暢，瘀血阻滯于心脈，心不能正常發(fā)揮其生理功能。心為五臟六腑之大主，故瘀阻心脈可出現(xiàn)各臟腑經(jīng)絡(luò)病變，臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶氣短、四肢水腫、脈結(jié)代等。此外，心力衰竭與多種心血管疾病關(guān)系密切，且可由多種心血管疾病加重所致，如心肌缺血、冠心病、心律不齊等。目前對(duì)心力衰竭的治療以活血補(bǔ)氣藥為主。

臨床應(yīng)用活血補(bǔ)氣類中藥治療心力衰竭具有較好療效。張伯禮主張用益氣活血法治療心力衰竭，方用八珍湯加減配伍延胡索、郁金、桑枝、葛根等，八珍湯補(bǔ)益氣血以養(yǎng)心，配以延胡索、郁金理氣活血、化瘀止痛，桑枝祛瘀通絡(luò)，葛根調(diào)暢氣機(jī)，該法可使患者左室射血分?jǐn)?shù)明顯上升[9]。馬曉昌主張以生脈飲為基礎(chǔ)方配伍延胡索等治療心力衰竭氣陰兩傷證，患者胸悶喘憋、心悸、氣陰兩虛癥狀明顯好轉(zhuǎn)[10]。翁維良以龍膽瀉肝湯加延胡索等治療肝火上炎型胸痹，其中龍膽瀉肝湯可瀉肝膽實(shí)火，延胡索可發(fā)揮活血行氣化瘀之功，治療后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，睡眠質(zhì)量提高，大便恢復(fù)正常，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)[11]?？梢?，在治療心力衰竭的多種復(fù)方中均包含延胡索，說明延胡索臨床用于治療心力衰竭具有較為重要的意義。

延胡索主要化學(xué)成分為生物堿、甾體、有機(jī)酸、糖類[12]?，F(xiàn)代藥理研究表明，延胡索可有效治療疼痛、高血壓，還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血液流通，保護(hù)大鼠心功能，緩解大鼠心力衰竭[5，13]。本研究通過TCMSP初步篩選得到延胡索生物活性成分77個(gè)，根據(jù)ADME參數(shù)進(jìn)一步篩選，得到26個(gè)活性成分，挖掘出212個(gè)可能存在的靶點(diǎn)，與已知的31?397個(gè)心力衰竭相關(guān)靶點(diǎn)取交集，最終獲得延胡索干預(yù)心力衰竭的210個(gè)靶點(diǎn)，590個(gè)可能存在的關(guān)系。本研究表明，延胡索的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)包括MAPK1、PTGS2、PTGS1、SCN5A、KCNH2等，重要靶點(diǎn)與多個(gè)化學(xué)成分存在關(guān)系。其中SCN5A已被證實(shí)與心律不齊及心肌病有密切聯(lián)系，可影響治療心律不齊藥物的敏感程度[14]。有研究表明，SCN5A突變可增加心力衰竭的患病率[15]。KCNH2的表達(dá)可影響心室肌細(xì)胞Kr和Ks重構(gòu)，從而導(dǎo)致心力衰竭[16]。PTGS2作為前列腺素合成的關(guān)鍵酶，對(duì)炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡起抑制作用，從而與心力衰竭發(fā)生關(guān)聯(lián)[17]。值得注意的是，我們?cè)趯?duì)延胡索活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)分析過程中發(fā)現(xiàn)，糞腸球菌gyrb是延胡索的有效作用靶點(diǎn)之一，而糞腸球菌gyrb是人體腸道內(nèi)最重要的菌群之一，可產(chǎn)生有利于機(jī)體健康的抗生素，并可調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境[18]。通過對(duì)腸道內(nèi)菌群的改善實(shí)現(xiàn)對(duì)心力衰竭的治療，可能是延胡索發(fā)揮抗心力衰竭作用的又一有效機(jī)制，目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，因此開展延胡索或含延胡索的復(fù)方制劑通過腸道菌群調(diào)控心力衰竭的研究具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義，有望為心力衰竭的治療提供新的途徑。

延胡索各活性成分間存在著密切的協(xié)同關(guān)系，其主要的靶點(diǎn)也在心力衰竭中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。為進(jìn)一步對(duì)延胡索干預(yù)心力衰竭的作用機(jī)制進(jìn)行分析，將二者關(guān)系進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與生物通路富集分析，發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路是網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要富集的信號(hào)通路。PI3K是胞內(nèi)磷脂酞肌醇激酶的一種，可參與多種生命活動(dòng)發(fā)揮關(guān)鍵作用。Akt作為PI3K下游的信號(hào)分子，可參與下游底物的活化。研究表明，PI3K-Akt信號(hào)通路主要與細(xì)胞生長和凋亡密切相關(guān)，可通過影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)在心力衰竭中抑制心肌細(xì)胞凋亡，通過對(duì)心臟收縮和舒張功能的改善而發(fā)揮治療作用[19]。PI3K-Akt信號(hào)通路可通過減少mPTP釋放，在線粒體水平上發(fā)揮心肌保護(hù)作用，從而達(dá)到治療心力衰竭的目的[20]。此外，PI3K-Akt信號(hào)通路可令其內(nèi)源性因子GSK3β磷酸化失活，從而使心肌重構(gòu)[20]。晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）作為細(xì)胞表面分子的免疫球蛋白R(shí)AGE的重要配體，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子-α參與免疫炎性反應(yīng)。炎癥因子在心力衰竭的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，可抑制心肌收縮并控制心輸出量，炎癥因子含量是判斷心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo)。此外，AGEs在人體內(nèi)的含量也會(huì)影響心衰，AGEs含量增多可加重心肌僵硬程度[21]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）作為生物體內(nèi)最典型的低氧反應(yīng)信號(hào)通路，在體內(nèi)缺氧情況下及時(shí)啟動(dòng)一系列生物反應(yīng)，提高氧分水平。HIF-1α對(duì)心肌細(xì)胞起到重要的保護(hù)作用，HIF-1α含量增加可促進(jìn)心肌細(xì)胞存活和血管生成[22-23]。HIF-1α可誘導(dǎo)PPARγ基因啟動(dòng)子表達(dá)參與心肌能量代謝。作為重要的促炎癥因子的IL-17，由激活的CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)，其表達(dá)水平與心肌損害程度呈正相關(guān)。研究表明，IL-17廣泛參與心力衰竭的發(fā)展過程，可能與IL-17參與體內(nèi)炎性反應(yīng)與免疫應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[24]。

本研究表明，延胡索干預(yù)心力衰竭的機(jī)制存在復(fù)雜性與多樣性，通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中可提煉出多種治療方案。故在治療心力衰竭時(shí)應(yīng)“因人制宜”，確定適合的通路與主要相關(guān)靶點(diǎn)，針對(duì)性的治療可顯著提高療效，符合中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)思想。中醫(yī)藥治療具有多方面、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，不僅在主要通路與靶點(diǎn)上發(fā)揮作用，還可與其他次要靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮療效，是方劑“君、臣、佐、使”配伍原則的另一種表現(xiàn)形式。但臨床治療心力衰竭多用復(fù)方，本研究?jī)H針對(duì)延胡索單味中藥展開研究存在一定的局限性，后續(xù)將側(cè)重藥對(duì)及復(fù)方的配伍機(jī)制研究，進(jìn)一步揭示中藥治療疾病多成分、多靶點(diǎn)、作用方式多樣的機(jī)制特點(diǎn)。

綜上所述，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，對(duì)延胡索干預(yù)心力衰竭復(fù)雜機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)延胡索發(fā)揮作用的主要生物活性成分包括黃連素、黃連堿、隱品堿等生物堿類。各成分不僅可對(duì)心力衰竭起到直接治療作用，還可通過抗炎、抑制細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群間接起效?？傊?，本研究建立的延胡索成分-靶點(diǎn)-通路復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可為延胡索干預(yù)心力衰竭作用機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究提供方向。

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（收稿日期：2019-03-25）

（修回日期：2019-04-18;編輯：陳靜）