朱 靜

天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 300450

女性絕經(jīng)前后由于卵巢功能的衰退和雌激素分泌含量的降低導(dǎo)致圍絕經(jīng)期出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、潮熱、失眠、易怒、焦慮、記憶減退等不適癥狀，絕經(jīng)期出現(xiàn)陰道干燥、性交痛、排尿不適，并且骨質(zhì)疏松并發(fā)癥、心血管疾病、阿爾茨海默病的發(fā)病率明顯增加。雌激素的補(bǔ)充治療是針對(duì)絕經(jīng)相關(guān)健康問題治療措施，可有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，從而改善生活質(zhì)量。但化學(xué)合成雌激素可增加血栓風(fēng)險(xiǎn)、水鈉潴留、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等疾病的發(fā)生率，因此應(yīng)用雌激素原則上應(yīng)選擇天然雌激素，所以尋找理想的天然雌激素一直是絕經(jīng)綜合征治療的重要研究方向，而近年來(lái)學(xué)者們?cè)谥参锎萍に胤矫娴难芯咳〉昧朔浅？上驳倪M(jìn)展。本文結(jié)合近年來(lái)循證醫(yī)學(xué)的研究成果，綜述植物雌激素在調(diào)節(jié)雌激素合成和代謝方面的生物學(xué)特性以及對(duì)絕經(jīng)前后期婦女健康的影響。

1 常見的植物雌激素

植物雌激素是天然植物中所含有的具有弱動(dòng)物雌激素作用的化合物。雖然我們稱之為植物性雌激素，但它們本身并不是激素。常見的植物雌激素主要有5類：異黃酮類(isoflavones)、木酚素類(lig-nans)、黃豆素類(coumestans)、二苯乙烯類、真菌類。每種植物雌激素類又包含多種不同的植物雌激素，已被證實(shí)的具有臨床作用的植物雌激素有數(shù)百種，本文將其中研究較多并且療效確切的總結(jié)于表1。

表1 常見植物雌激素及其作用

除了表1中的植物，現(xiàn)在證實(shí)許多中藥也含有植物雌激素的成分,如野葛根、黃芪、三七等含有黃酮或異黃酮類成分；桑白皮、甘草、陳皮中含有二氫黃酮；紫菀、銀杏葉、槐花中含有黃酮醇；五味子、連翹等含木脂素；白芷、前胡等含有香豆素。另外，韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明，落葉喬木被蓋槭(acereceae)的活性化合物1有可能是開發(fā)天然雌激素補(bǔ)充劑的一種最有前景的植物雌激素[1]。

2 植物雌激素的作用機(jī)制

2.1 與雌激素受體結(jié)合 植物雌激素的作用最主要的是通過與雌激素受體結(jié)合，作用效果取決于它們與雌激素受體相互作用的能力。人類最主要的雌激素受體是ERα(ESR1)和ERβ(ERS2)。ERα和ERβ具有相反的作用。ERα可以增強(qiáng)雌激素依賴性細(xì)胞的增殖，而ERβ能抑制ERα介導(dǎo)的增殖。植物雌激素通過兩個(gè)ER發(fā)揮微弱的雌激素活性。8-丙烯基柚皮苷(8-PN)是迄今為止已知最有效的植物雌激素。近年來(lái)除了經(jīng)典的雌激素受體外，一些其他雌激素受體(相關(guān)受體)也被發(fā)現(xiàn)，這也是植物雌激素的靶點(diǎn)。如花萼素calycosin抑制TGF-β1誘導(dǎo)的HSC的增殖、活化和遷移的機(jī)制就可能與ERβ5的結(jié)合和下調(diào)有關(guān)[2]。最近又發(fā)現(xiàn)ERα幾種的亞型，以及雌激素反應(yīng)跨膜G-偶聯(lián)蛋白雌激素受體gper(以前稱為gpr30)。gper具有調(diào)節(jié)內(nèi)源性雌激素和植物雌激素的快速、非基因組雌激素效應(yīng)。還可通過有絲分裂刺激下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)多種激素反應(yīng)性癌癥的生長(zhǎng)。

2.2 作用于下丘腦—垂體—性腺軸 植物雌激素與內(nèi)源性雌激素的結(jié)構(gòu)相似，傳統(tǒng)上認(rèn)為植物雌激素主要通過與雌激素受體的相互作用發(fā)揮作用。然而，一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，植物雌激素也可能通過影響下丘腦—垂體—性腺軸內(nèi)的雌激素合成和代謝或激素信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)雌激素及其他一些內(nèi)分泌功能，包括調(diào)節(jié)甲狀腺功能[3]及抗炎、抗氧化、遺傳調(diào)控、酪氨酸激酶抑制等功能。這些作用也可能歸因于植物雌激素介導(dǎo)的雌激素合成和代謝相關(guān)的酶的作用。

2.3 與芳香化酶相互作用 研究發(fā)現(xiàn)有幾種植物雌激素與芳香化酶作為抑制劑或誘導(dǎo)劑相互作用，例如：槲皮素和染料木黃酮可以誘導(dǎo)芳香化酶活性增強(qiáng)；而槲皮素為芳香化酶活性的抑制劑。白藜蘆醇抑制乳腺癌細(xì)胞中芳香化酶的活性，其機(jī)制是：白藜蘆醇可以抑制cyp19基因的表達(dá)和E2的形成、可以抑制sk-br-3乳腺癌細(xì)胞中啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的芳香化酶活性。染料木黃酮可以通過抑制17β-hsd、sult1e1和cyp1b1的活性，可能影響卵巢和子宮內(nèi)膜功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)E2水平升高和雌激素硫酸鹽(ES)循環(huán)水平降低。在經(jīng)前婦女中，染料木素抑制循環(huán)中的促黃體生成素和/或促卵泡×激素濃度。

2.4 抑制類固醇硫酸酯酶(STS) 植物雌激素與類固醇硫酸酯酶(STS)的作用機(jī)制是將體內(nèi)的無(wú)活性的脫氫表雄酮DHEA和硫酸雌酮，水解為非結(jié)合型、有活性的形式。與卵巢和乳腺組織不同，子宮內(nèi)膜不具有將DHEA轉(zhuǎn)化為雌激素的酶，這使得STS成為子宮內(nèi)膜雌激素水平的重要調(diào)節(jié)器。子宮內(nèi)膜中這種特異性類固醇生成酶的表達(dá)被認(rèn)為是保護(hù)子宮內(nèi)膜免受過度雌激素刺激的保護(hù)，而雌激素過度刺激被認(rèn)為是不孕的危險(xiǎn)因素。槲皮素、納林根素和大豆苷4,7-亞硫酸氫鹽等都能通過抑制STS,來(lái)降低這種雌激素刺激，而降低由此引發(fā)的多種疾病。

2.5 細(xì)胞色素P450C17(cyp17) 有研究表明，細(xì)胞色素P450C17(cyp17)可以介導(dǎo)腎上腺細(xì)胞和卵巢膜細(xì)胞雄激素形成的幾個(gè)步驟。cyp17同時(shí)顯示17α-羥化酶和17,20-裂合酶活性。這種雙重功能促進(jìn)了腎上腺和性腺合成皮質(zhì)醇(17α羥化酶活性)和性類固醇前體(17,20-裂合酶活性)的能力。此外，cyp17通過將17α-羥基孕酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮(隨后通過17β-hsd轉(zhuǎn)化為睪酮)可產(chǎn)生雄激素。通過調(diào)整cyp17表達(dá)和活性的變化可以改變循環(huán)中的雌激素絕對(duì)或相對(duì)水平，從而調(diào)節(jié)乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如乳腺癌基因(BRCA)狀態(tài)、月經(jīng)周期長(zhǎng)度和多囊卵巢綜合征(PCOS)。這些生物活性化合物還通過各種細(xì)胞信號(hào)途徑發(fā)揮生長(zhǎng)抑制作用。在細(xì)胞水平，它們抑制致癌細(xì)胞周期蛋白d1的表達(dá)，增加細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑(p21、p27和p57)和腫瘤抑制基因(apc、atm、pten、serpinb5)的表達(dá)。此外，這些生物活性化合物還可以逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性[4]。

2.6 β-羥甾類脫氫酶(β-hsd) 人體內(nèi)同時(shí)具有雄性激素和雌性激素，一種激素的水平降低也會(huì)強(qiáng)化出另一種激素的作用。雄激素的形成過程有一個(gè)關(guān)鍵的酶即β-hsd，人類有兩種β-hsd同工酶，這兩種同工酶對(duì)雄激素的產(chǎn)生都是必需的，因?yàn)樗呋瘡拿摎浔硇弁?DHEA)到雄烯二酮的轉(zhuǎn)化。在女性中，3β-hsd 1型在胎盤和乳腺中占主導(dǎo)地位，而2型幾乎只在腎上腺和卵巢膜細(xì)胞中表達(dá)。目前已知幾種植物雌激素是3β-hsd活性的中度/強(qiáng)烈抑制劑。染料木黃酮、Biochanin A、大豆黃素、槲皮素都可以通過該機(jī)制抑制雄激素形成，從而使雌激素相對(duì)水平增高，產(chǎn)生雌激素樣作用。

3 植物雌激素在圍絕經(jīng)期綜合征中的應(yīng)用

3.1 改善絕經(jīng)綜合征癥狀 婦女絕經(jīng)前后由于卵巢功能降低致使雌激素水平下降，出現(xiàn)一組陣發(fā)性熱汗出、失眠、便秘[5]、心煩易躁、陰道干燥等癥狀，而植物雌激素因其具有的雌激素樣活性，則顯示出了強(qiáng)大的作用，在治療絕經(jīng)綜合征上作用明顯。Chandeying V等報(bào)道，更年期患者每日服用葛根素6個(gè)月后，對(duì)其進(jìn)行MGCS更年期評(píng)分(The modified greene climacteric scale)效果明顯好于對(duì)照組，且激素水平基本保持穩(wěn)定，血清雌二醇水平略有升高。另有研究表明植物雌激素可以有效地降低血管舒縮癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度,同時(shí)還能促進(jìn)陰道黏膜上皮細(xì)胞的成熟、防止陰道干澀、情緒波動(dòng)和焦慮。根據(jù)研究結(jié)果，異黃酮增加了絕經(jīng)后婦女的成熟值，減輕了陰道萎縮。局部異黃酮對(duì)陰道萎縮有較好的治療作用。葛根和結(jié)合雌激素霜對(duì)干燥(P=0.277)、酸痛(P=0.124)和刺激(P=0.469)以及性交困難(P=0.089)的療效相似。然而，結(jié)合雌激素乳膏在改善成熟指數(shù)方面比葛根(P>0.005)更有效。與安慰劑相比，服用80mg紅三葉油對(duì)淺表(P<0.005)、中間(P<0.005)、基底旁和陰道干燥(P<0.005)有顯著影響。金雀花堿對(duì)生殖器評(píng)分有更顯著的影響[6]。另外，有研究表明，植物雌激素的活性與微生物群密切相關(guān)。由于微生物群落的變異性，植物雌激素在個(gè)體間的作用有很大差異[7-8]。植物雌激素對(duì)性功能也有多種影響。海洋松皮、胡麻和普通松可以被認(rèn)為是克服性功能障礙的藥物[8]。

3.2 預(yù)防心、腦血管疾病的發(fā)生 絕經(jīng)期婦女心腦血管疾病高發(fā)，其原因是體內(nèi)多種激素水平比例失調(diào)，特別是雌激素水平的降低等導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂。研究表明：科學(xué)合理地利用植物雌激素，會(huì)對(duì)更年期婦女的心腦血管疾病的預(yù)防大有裨益。日本進(jìn)行的一次大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，豆類蛋白攝入可劑量依賴性的降低血清膽固醇濃度。植物雌激素(特別是異黃酮類)還能改善心肌缺血，其抗心絞痛、抗心律失常作用也在動(dòng)物模型中得到肯定。

3.3 減輕骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松及其引發(fā)的頸肩腰腿痛、甚至輕易地骨折，都是圍絕經(jīng)期婦女特別是絕經(jīng)后婦女中存在的嚴(yán)重問題。雌激素水平下降導(dǎo)致的人體鈣磷代謝和骨質(zhì)形成、吸收的失衡，是造成骨質(zhì)疏松的最根本原因。補(bǔ)充雌激素可以維持這種平衡和保持骨密度。但單純雌激素藥物替代可增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的發(fā)生率。植物雌激素可以起到維持骨密度水平，促進(jìn)骨形成，預(yù)防骨丟失的作用。有研究表明，鍶在大豆中的次生代謝物相互作用，有助于獲得一種同時(shí)含有鍶和植物雌激素的天然藥物，用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[9]。

3.4 預(yù)防阿爾茨海默病(AD) 絕經(jīng)期婦女因雌激素水平的降低，會(huì)影響到腦膽堿能神經(jīng)元表達(dá)，導(dǎo)致罹患早老性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。植物雌激素在阿爾茨海默病患者和雌激素水平下降的患者中具有獨(dú)特的替代雌激素的能力。其作用機(jī)制包括：降低淀粉樣β-肽產(chǎn)生、促進(jìn)鈣外流和乙酰膽堿釋放以及減少蛋白磷酸化的能力，從而有助于植物雌激素在阿爾茨海默病治療和預(yù)防中發(fā)揮作用[10]。已被確定有此作用的植物雌激素包括：米赤霉醇和染料木黃酮等。但也有實(shí)驗(yàn)表明其并無(wú)此作用，還需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。但總體來(lái)說(shuō)為女性阿爾茲海默癥提供了一種治療思路，希望能早日有研究上的突破。

3.5 對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 有學(xué)者研究了植物雌激素補(bǔ)充對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響，該研究以9項(xiàng)前瞻性人群研究(n=212 796人)為基礎(chǔ)，研究植物雌激素?cái)z入與風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。與安慰劑相比，植物雌激素補(bǔ)充可改善血糖穩(wěn)定，盡管補(bǔ)充植物雌激素后胰島素濃度沒有顯著降低。然而，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果因植物雌激素的類型而異：大豆源性異黃酮和染料木素改善了葡萄糖的穩(wěn)態(tài)，而異黃酮混合物和大豆黃素沒有影響或與不良的血糖狀況有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，植物雌激素可能對(duì)血糖有積極的影響，并可用于更年期婦女糖尿病的預(yù)防。然而，對(duì)于某些單獨(dú)類型的植物雌激素，如混合異黃酮，建議在婦女中使用時(shí)要謹(jǐn)慎，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致不利的血糖狀況[11]。另外，植物雌激素對(duì)脂肪代謝也顯示出強(qiáng)大的作用，白藜蘆醇具有顯著的抗脂肪生成活性，而染料木素和大豆黃素則有促脂肪分解作用[12]。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)tat-3/srebp1信號(hào)有關(guān)[13]。當(dāng)然也有學(xué)者研究表明，植物雌激素只是免疫調(diào)節(jié)作用，而對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)及血脂的改善作用微乎其微[14]。

3.6 其他作用 植物雌激素還有很多非常有前景的用途，黃腐酚(XN)，一種在啤酒花中發(fā)現(xiàn)的預(yù)?；慄S酮，可以抑制多種癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)；可以作為治療結(jié)直腸癌和肝癌的藥物而不影響植物雌激素的代謝[15]?？梢哉{(diào)節(jié)腸道菌群，治療潰瘍性結(jié)腸炎[16], 有助于緩解個(gè)體的抑郁和焦慮障礙[17],還有許多其他婦科的作用，如子宮內(nèi)膜異位癥等[18]，長(zhǎng)期使用染料糖醇Gen治療可減輕雌激素缺乏引起的肥胖、wat炎癥和肝臟脂肪生成，促進(jìn)wat褐變的誘導(dǎo)。這可能為預(yù)防更年期肥胖提供了一種有希望的方法[19]。

4 植物雌激素臨床應(yīng)用情況

4.1 植物雌激素的應(yīng)用首先要解決體內(nèi)體外的效力問題 方法是將體外效應(yīng)濃度與血漿中植物雌激素濃度進(jìn)行比較；甚至采取更好的方法，與靶組織中的植物雌激素濃度進(jìn)行比較。然而研究表明，體內(nèi)組織中的植物雌激素水平都會(huì)低于體外濃度。氮?dú)庖种品枷慊富钚缘臄?shù)量級(jí)是相同的。

4.2 藥物應(yīng)用時(shí)間問題 此外，單次口服高劑量植物雌激素可導(dǎo)致高血漿水平，通常每天服用的患者，需要經(jīng)過一段較長(zhǎng)的時(shí)間，才可能抑制芳香化酶的活性，從而導(dǎo)致服用這些補(bǔ)充劑的婦女雌激素的產(chǎn)生減少。雌激素水平高與絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，芳香化酶抑制劑可降低乳腺癌的發(fā)病率。但用藥療程尚無(wú)合理建議。

4.3 植物雌激素之間的相互作用 植物雌激素種類繁多，成分復(fù)雜，比如8-PN的芳香化酶抑制作用可降低絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，染料木素和大豆黃素濃度在乳腺組織和血漿中的有效ERα介導(dǎo)作用可能會(huì)抵消這些有利作用。因此提純藥物和準(zhǔn)確應(yīng)用才能發(fā)揮植物雌激素的作用。

4.4 臨床數(shù)據(jù)欠缺 對(duì)于大多數(shù)植物雌激素和/或雌激素合成/代謝酶，缺乏相關(guān)的體外數(shù)據(jù)，全細(xì)胞系統(tǒng)，明顯妨礙了對(duì)這些化合物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。具體來(lái)說(shuō)，需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)研究對(duì)卵巢和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的影響。關(guān)于特異性酶，考慮到植物雌激素通常以組織特異性方式影響多種酶，因此確定植物雌激素對(duì)多種細(xì)胞類型雌激素產(chǎn)生和/或分泌的凈效應(yīng)是相關(guān)的。在這里，使用代謝組學(xué)方法分析類固醇可能提供一個(gè)有用的工具，根據(jù)體外對(duì)雌激素合成和代謝的影響，幫助更好地評(píng)估植物雌激素的風(fēng)險(xiǎn)。

5 植物雌激素補(bǔ)充劑的安全性

雖然許多研究已經(jīng)討論了植物雌激素對(duì)絕經(jīng)后婦女的潛在健康影響，但其安全性仍存在許多爭(zhēng)議。在這里，重要的是要區(qū)分植物雌激素的常規(guī)飲食攝入和高水平植物雌激素補(bǔ)充劑的攝入。一般認(rèn)為植物雌激素的正常飲食攝入是安全的，但需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)更好地了解長(zhǎng)期重復(fù)攝入高水平植物雌激素的風(fēng)險(xiǎn)。植物雌激素對(duì)激素的調(diào)節(jié)可能會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)前婦女的生育問題，因?yàn)樗鼤?huì)影響月經(jīng)周期、卵母細(xì)胞質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性。可以確定的是，在未確定安全性之前，尤其是年輕女性最好避免長(zhǎng)期使用植物雌激素含量高的補(bǔ)充劑[20]。而有學(xué)者已經(jīng)完成植物雌激素香豆素的生物合成途徑，其純度高，作用穩(wěn)定，這應(yīng)該是植物雌激素研究的一個(gè)方向[21]。

6 展望與小結(jié)

綜上所述，植物雌激素具有雌激素和抗雌激素作用,理論上應(yīng)該在絕經(jīng)前后婦女相關(guān)疾病上有廣闊的應(yīng)用前景。植物雌激素的結(jié)構(gòu)與從植物中提取的雌二醇非常相似。它對(duì)健康有益，包括生殖健康、心臟健康、減肥作用、激素依賴性腫瘤、骨骼和皮膚健康以及免疫系統(tǒng)[22]。但由于種類繁多、提純困難，作用機(jī)制紛繁復(fù)雜，且目前已有的臨床研究都不夠理想，無(wú)法在具體作用、應(yīng)用時(shí)間、應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑型劑量等多方面給予指導(dǎo)。且目前對(duì)應(yīng)用的安全性尚無(wú)可靠的研究。因此,盡管植物雌激素在可預(yù)知的將來(lái)，會(huì)有廣闊的應(yīng)用空間，但目前臨床應(yīng)用仍需要謹(jǐn)慎。也希望更多的學(xué)者和臨床醫(yī)生加強(qiáng)這方面的研究，爭(zhēng)取早日有安全有效的植物雌激素應(yīng)用于更年期疾病。