俞秀恒，李 敏，龍友琦，許榜田，趙 語△

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 401331； 2. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037）

自2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情暴發(fā)以來，基于不同臨床證據(jù)和醫(yī)師經(jīng)驗的診療方案在各醫(yī)療機構(gòu)施行。目前，尚無針對COVID-19 的特效治療藥物。人免疫球蛋白為免疫調(diào)節(jié)劑，低劑量具有免疫替代、增強免疫作用，高劑量具有抗炎活性，以及調(diào)節(jié)免疫功能等多種作用［1］。靜脈用人免疫球蛋白（IVIG）為臨床常用品種，其在COVID-19 治療中的應(yīng)用仍存在一定爭議。國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》指出，兒童重型、危重型病例可酌情給予靜脈滴注丙種球蛋白［2］?，F(xiàn)就IVIG 作用機制、適應(yīng)證、在感染性疾病中的應(yīng)用概況、劑量、藥代動力學(xué)特點，以及對實驗室指標的影響和不良反應(yīng)監(jiān)測等進行整理分析，提出用藥建議，僅供參考。

1 概述

免疫球蛋白（Igs）是漿細胞在各種生理和病理條件下受各種抗原刺激而產(chǎn)生的糖蛋白分子，通常由兩條重鏈和兩條輕鏈形成1 個Y 形結(jié)構(gòu)。重鏈在中間位置形成鉸鏈區(qū)，鉸鏈區(qū)以上2 個片段為抗原結(jié)合片段（Fab），是抗原和抗體識別、結(jié)合的主要部位；鉸鏈區(qū)以下為可結(jié)晶片段（Fc），具有免疫調(diào)節(jié)等功能［3］。根據(jù)免疫球蛋白所包含的重鏈不同，Igs 可分為IgM，IgG，IgD，IgA，IgE［4］。IgG 占Igs 總量的75% ～80%，血漿濃度為7 ～16 g/L；IgA 約占Igs 的15%；此外，還有痕量的IgM［5］。廣義的Igs 制品分為兩大類，一是通過特定抗原人工或自然免疫人或動物后采集高效價原料血漿，并采用血漿蛋白分離和純化技術(shù)制備的含特異抗體的Igs；二是健康供體血漿制備的普通（泛型）Igs［6］。在此僅涉及普通Igs，不同劑型人Igs 適應(yīng)證、用法用量、輔料見表1。

IgG 分子中不同片段可產(chǎn)生的不同作用。Fab 可與抗原結(jié)構(gòu)如病原體結(jié)合，誘導(dǎo)病原體聚集，干擾病原體與宿主細胞受體的結(jié)合并阻斷病原體進入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放，其作用機制類似于中和作用［7］。Fc可與淋巴細胞、中性粒細胞等免疫細胞表面的Fc 受體（FcgR）結(jié)合，介導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性或吞噬作用，從而激活免疫。

對于免疫球蛋白缺陷性疾病，替代劑量的IVIG 可調(diào)節(jié)免疫細胞活性，促進T 細胞增殖，誘導(dǎo)B 細胞產(chǎn)生Igs 及誘導(dǎo)樹突狀細胞（DC）成熟。此外，IgG 還可通過調(diào)節(jié)炎性因子的表達或激活補體受體，調(diào)節(jié)吞噬作用、趨化性及細胞裂解［8］。

高劑量IVIG 在自身免疫和炎性條件下的免疫調(diào)節(jié)作用較復(fù)雜，常表現(xiàn)出免疫抑制和抗炎作用。一方面，高劑量的IVIG 通過與FcgR 結(jié)合，使其飽和，阻斷自身抗體與FcgR 的結(jié)合，促進自身抗體的清除，提高免疫復(fù)合物激活閾值，減弱免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥［9-10］；另一方面，IVIG 可抑制單核細胞和巨噬細胞的激活，抑制DC 成熟和分化，誘導(dǎo)抗炎因子的表達，降低對干擾素的敏感性，促進調(diào)節(jié)性T 細胞亞群的擴增，抑制B 細胞增殖和抗體的產(chǎn)生，阻斷Fas 途徑，實現(xiàn)免疫抑制［11-13］。

2 在感染性疾病的應(yīng)用情況

2.1 免疫替代治療

原發(fā)性免疫缺陷（如原發(fā)性免疫球蛋白缺陷癥、X 聯(lián)鎖低免疫球蛋白血癥等）或繼發(fā)性免疫缺陷（如器官移植、長期使用免疫抑制劑、重癥感染等）常表現(xiàn)為反復(fù)感染，如鼻竇炎、肺炎、中耳炎、膿毒癥、腦膜炎等［14］。IVIG 的替代療法不僅是針對已知病原體特定抗體的被動轉(zhuǎn)移，同時也糾正了正常情況下依賴于T 細胞的B 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，為B 細胞增殖提供了非T 細胞依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)B 細胞在自身免疫和炎性反應(yīng)中的功能，促進吞噬細胞的吞噬作用，激活補體和抗體依賴性細胞毒性，從而實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡［15-16］。

低免疫球蛋白血癥患者接受替代性IVIG 治療，可降低肺炎的發(fā)生率和住院率［17］。德國《癌癥患者社區(qū)獲得性呼吸道病毒感染指南》不建議腫瘤患者感染呼吸道病毒時使用糖皮質(zhì)激素，其效果不確切且延長病毒感染時間，相比之下，IVIG 是呼吸道合胞病毒（RSV）感染的治療選擇。流感、副流感、人類偏肺病毒感染患者也可能獲益［18］。

一項系統(tǒng)性評價顯示，IVIG 可使早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量治療嬰兒的膿毒癥發(fā)生率減少3%，嚴重感染發(fā)生率減少4%［19］。然而，另一項研究顯示，對于疑似或已確診膿毒癥的新生兒，IVIG 治療沒有降低住院期間的死亡率、兩歲為終點的死亡率或嚴重殘疾率，不建議常規(guī)使用IVIG 來預(yù)防疑似或已確診膿毒癥新生兒的死亡［20］。

表1 不同劑型人Igs 適應(yīng)證、用法用量及輔料

重癥感染如膿毒癥常伴有器官功能障礙和免疫抑制。一項對18 個臨床隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析表明，靜脈注射Igs 可降低膿毒血癥患者的死亡風險，但剔除了低偏倚的分析顯示，使用多克隆IVIG 不會降低病死率［21］。系統(tǒng)評價研究提示，免疫球蛋白水平與隨后的死亡率間關(guān)系不一致［22］。鑒于以上兩點，2014 年版《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》不推薦膿毒癥和膿毒性休克患者常規(guī)使用IVIG（弱推薦，中等證據(jù)）［23］。

2.2 免疫調(diào)節(jié)治療

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種異質(zhì)性病因?qū)е碌奈Ｖ鼐C合征，主要表現(xiàn)為呼吸器官組織細胞的廣泛急性損傷。感染性因子和/或宿主免疫應(yīng)答在ARDS 的發(fā)病機制中有重要作用［24］。病原體碎片、毒素、凋亡的細胞、細胞因子及免疫激活后的免疫細胞、抗體抗原結(jié)合的免疫復(fù)合物均可參與肺損傷［25］。多項研究證實，入院后早期應(yīng)用抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或IVIG 治療有助于減緩成人重癥社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者的疾病進展，降低治療失敗率，防止不可逆的器官損害［26-28］。有研究提示，在嚴重膿毒癥和膿毒性休克的早期階段，使用含IgM 的IVIG 有臨床獲益，這種獲益可能更多地源于IVIG 的免疫調(diào)節(jié)作用，而不是替代作用［29］。

3 在COVID-19 治療中的應(yīng)用

一項針對國內(nèi)1099 例COVID-19 病例的回顧性研究顯示，IVIG 使用率為13.1%，重癥患者使用率為33.5%［30］。目前尚無強有力的直接證據(jù)支持COVID-19 患者常規(guī)應(yīng)用IVIG。一項重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）感染治療的系統(tǒng)性評價評估了IVIG在SARS-CoV 治療中的獲益，由于合并癥、疾病階段和其他治療的干擾，尚無法作出明確定論［31］。另一項2003 年廣州地區(qū)兒童SARS 患者使用IVIG 的治療研究顯示，IVIG 對廣州地區(qū)兒童SARS-CoV 感染導(dǎo)致的高熱、外周血白細胞降低及促進肺部病灶的吸收有一定的療效［32］。在SARS 患者中，80%的患者出現(xiàn)急性呼吸道癥狀，同時產(chǎn)生抗病毒IgG；中和抗體達峰較快的患者死于該疾病的概率更高，死亡患者的中和抗體達峰平均時間僅14.7 d，而康復(fù)患者為20 d［33］。其潛在機制可能是，抗病毒中和抗體不能完全中和病毒，引起抗體依賴性細胞毒性增強，從而導(dǎo)致巨噬細胞吞噬作用增強，進一步導(dǎo)致病毒持續(xù)復(fù)制和炎性反應(yīng)［34］。最新的COVID-19 死亡患者尸檢報告顯示，COVID-19 的病理特征與SARS 和中東呼吸綜合征冠狀病毒感染極為相似。故對COVID-19 重癥患者，阻斷FcR 激活可能是緊急治療肺部炎癥以防止嚴重肺損傷的可行選擇［35］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，452 例COVID-19 患者平均IgG 水平為11.75 g/L，286 例重癥患者IgG 無明顯降低［36］。因此，COVID-19 患者常規(guī)使用IVIG 可能獲益有限。

4 使用注意事項

4.1 治療劑量和療程

IVIG 治療原發(fā)性免疫缺陷病的常用劑量為400 ～600 mg/kg，每3 ～4 周1 次，血漿IVIG 水平可達12 ～14 g/L。血漿谷濃度大于5 g/L 者可降低感染率及減少住院次數(shù)。IVIG 治療重癥感染，藥品說明書推薦200 ～300 mg / kg，連續(xù)2 ～3 d。有研究指出，這種劑量下僅能實現(xiàn)免疫替代，要達到免疫調(diào)節(jié)，劑量需大于500 mg/kg。接受IVIG 高劑量（≥1 g / kg）或更長療程（＞2 d）治療的患者，較低劑量（＜1 g/kg）患者獲益更多。要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，Igs 的血漿峰濃度應(yīng)在25 ～35 g/L。給藥劑量、頻次和療程常根據(jù)患者病情、對治療的反應(yīng)、不良反應(yīng)，以及經(jīng)濟能力確定［37-38］。

4.2 藥代動力學(xué)特點

IgG 的血漿半衰期為23 d。靜脈注射較大劑量IVIG（0.1 ～2 g/kg）后，血漿中IgG 濃度立即升高，7 d 內(nèi)迅速下降，然后下降速度減慢，可能與Igs 從血液進入淋巴和細胞外液有關(guān)，隨后淋巴和細胞外分布的Igs 逐漸回收進入血液循環(huán)。低Igs 水平患者的IgG 血清半衰期延長，相反，高劑量的IVIG 會加速IgG 分解代謝并縮短其半衰期，這與低水平IgG 受新生FcR 受體（FcRn）結(jié)合保護有關(guān)［39］。

4.3 對實驗室指標的影響

含葡萄糖或麥芽糖的IVIG 輸注后，可能對患者的血糖水平產(chǎn)生一定影響。由于IVIG 通常由超過1 000 個健康人體血漿混合提取，代表了健康人群IgG 表達譜，患者接受IVIG 治療后可干擾血清學(xué)試驗結(jié)果而導(dǎo)致假陽性，常見的是人類皰疹病毒、單純皰疹病毒和巨細胞病毒IgG 假陽性［40］。

4.4 不良反應(yīng)

IVIG 全身不良反應(yīng)較皮下注射更常見。20% ～40%使用IVIG 的患者可發(fā)生全身不良反應(yīng)，其中60%發(fā)生在用藥后6 h 內(nèi)，約40%可發(fā)生延遲不良反應(yīng)（6 h至1 周）［41］。常見的速發(fā)型不良反應(yīng)包括發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、疲勞和肌肉疼痛等，表現(xiàn)輕微，可能與制劑中的賦形劑和穩(wěn)定劑有關(guān)，減慢輸注速率，減量或停藥一般可緩解［42］。伴有基礎(chǔ)疾病的老年患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的概率更大，可表現(xiàn)為蕁麻疹、嚴重頭痛、無菌性腦膜炎、心律失常、關(guān)節(jié)炎、急性肺損傷等。由于IVIG 可能含有人抗白細胞抗原抗體、抗中性粒細胞抗體、抗血小板抗體或抗紅細胞抗體，還可能引起白細胞和血小板減少及溶血反應(yīng)。2013 年美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了有關(guān)使用IVIG 與潛在血栓形成風險的安全通告。IVIG 作為血液產(chǎn)品，具有傳播病毒性疾?。ㄈ绨滩?、乙型肝炎等）的潛在風險［41］。糖尿病、腎功能減退的高齡患者，使用含糖穩(wěn)定劑制品可能發(fā)生急性腎衰竭［43］。IVIG 可能干擾近期接種疫苗的患者體內(nèi)的抗體應(yīng)答，尤其是麻疹、水痘和帶狀皰疹等減毒活疫苗［44］。大劑量的IVIG 可降低患者機體對干擾素的敏感性［12］。

5 用藥監(jiān)護

目前尚無IVIG 對COVID-19 臨床療效的有力證據(jù)，同時考慮到IVIG 的治療風險和經(jīng)濟性等因素，不建議健康患者使用IVIG 預(yù)防COVID-19，也不建議普通COVID-19 患者常規(guī)應(yīng)用IVIG。對于免疫缺陷患者及重型、危重型患兒，替代劑量的IVIG 雖不能提供針對COVID-19 的特異性抗體，但有利于維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)，有助于感染后及時啟動免疫應(yīng)答，清除病毒。對于病情進展迅速、存在ARDS 或炎性因子風暴傾向的重癥患者，大劑量的IVIG 阻斷FcR 激活可能是緊急治療肺部炎癥從而防止嚴重肺損傷的可行選擇。糖尿病、腎功能不全患者應(yīng)避免輸注含糖IVIG 制劑。給藥劑量以體質(zhì)量計算，特別是用于免疫調(diào)節(jié)時，應(yīng)足量給藥。用藥時，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者血漿Igs 水平，確定輸注總量和療程。首次輸注IVIG 時，開始15min 內(nèi)以0.5 ～1.0mL/（kg·h）的速率輸注，若無不良反應(yīng)發(fā)生，隨后可逐漸增加，最大輸注速率為3 ～6 mL/（kg·h）。大劑量輸注IVIG 時，應(yīng)監(jiān)測患者血清肌酐、尿素氮、D-二聚體水平。由于某些不良反應(yīng)可能延遲發(fā)生，因此輸注1 周內(nèi)均應(yīng)密切關(guān)注患者特別是老年患者有無頭痛、關(guān)節(jié)炎、溶血、血栓等發(fā)生。妊娠不是IVIG 使用的絕對禁忌，但孕婦及哺乳期婦女用藥應(yīng)更加慎重。

綜上所述，人免疫球蛋白在COVID-19 的治療中缺乏直接使用證據(jù)，不建議常規(guī)應(yīng)用。免疫缺陷或疾病進展迅速患者可考慮使用，但應(yīng)把握劑量，注意輸注速率。使用過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血漿球蛋白水平，加強藥學(xué)監(jiān)護。