劉琬 吳亞桐 高小曼 楊敏 鮑迎秋 傅裕 常建民

北京醫(yī)院皮膚科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 100730

白癜風(fēng)是一種常見的獲得性皮膚黏膜色素脫失性疾病，全球患病率為0.1% ～2%［1］。本病男女發(fā)生率大致相等，各年齡均可發(fā)病，但以10 ～30 歲青少年發(fā)病居多［2］。目前白癜風(fēng)主要分為節(jié)段型白癜風(fēng)（segmental vitiligo，SV）和非節(jié)段型白癜風(fēng)（non?segmental vitiligo，NSV）兩大類。其中NSV 多呈對(duì)稱性分布，皮損數(shù)目不等，并有逐漸擴(kuò)大、增多的趨勢(shì)，也有部分病例（10% ～20%）可自行消退，這主要發(fā)生在兒童中，并通常在曝光部位［3］。NSV的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為遺傳因素、神經(jīng)精神因素、自身免疫、氧化應(yīng)激等均參與本病的發(fā)生發(fā)展［4?5］。NSV 還常并發(fā)其他自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病，此外還包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血、斑禿、銀屑病、糖尿病、硬化性苔蘚、炎癥性腸病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Addison 病等。為了探討NSV 的分布模式與性別、年齡、病程、自身免疫病史及白癜風(fēng)家族史等因素的相關(guān)性，我們對(duì)1 125例NSV進(jìn)行回顧性研究，希望為白癜風(fēng)診治及發(fā)病機(jī)制的研究提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

北京醫(yī)院皮膚科 2009 年 1 月至 2019 年 1 月確診的1 125 例NSV 患者，病例間無(wú)親緣關(guān)系。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》（https://www.wma.net/policies?post/wma?declaration?of?helsinki?ethical?principles?for?medical?research?involving?human?subjects/）的要求，患者均簽署知情同意書。

二、方法

對(duì)所有入組患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，記錄患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、本人或家族自身免疫相關(guān)的甲狀腺疾病、1型/2型糖尿病、斑禿、銀屑病、惡性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、炎癥性腸病、Addison 病等疾病病史及白癜風(fēng)家族史等資料，家族史針對(duì)三級(jí)以內(nèi)親屬而言。對(duì)所有入組患者均進(jìn)行全面皮膚科檢查，記錄皮損的分布，按面部（含口周、眼周）、頸部、軀干（指胸、腹、背部）、臀部、上肢（含肘、腕部等）、下肢（含膝、踝部等）、肢端（指手部、足部）、腋窩、腹股溝以及外生殖器分為10個(gè)部位。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS20.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析計(jì)量數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗(yàn)比較兩組間計(jì)數(shù)資料。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般情況

共納入1 125 例患者，其中男599 例（53.2%），女 526 例（46.8%），男女比例 1.14∶1，年齡 1 ～ 84（33.1±17.3）歲，發(fā)病年齡0 ～83歲（27.9±17.1）歲，病程0 ～55年（5.2±8.0）年。男性患者發(fā)病年齡為（27.5 ± 16.3）歲，女性為（28.3 ± 18.1）歲，男女之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 0.69，P＞0.05）。皮損最好發(fā)的部位是軀干（544 例，48.4%）和面部（535例，47.6%），其次為肢端（430例，38.2%）、四肢（297例，26.4%）和頸部（231例，20.5%）。

二、NSV分布模式與性別的關(guān)系

見圖1、表1。男性肢端部位特別是雙手受累率較女性高（χ2= 65.97，P＜0.001；χ2= 77.66，P＜0.001），男性外生殖器受累率亦高于女性（χ2=20.01，P＜0.001），而女性頸部受累率則高于男性（χ2= 25.29，P＜0.001）。在面部，男性皮損更多分布在口周（χ2= 13.33，P＜0.001），而女性皮損傾向于分布在眼周，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 3.66，P= 0.057）。在不同年齡組中，皮損分布在男女兩性間也存在差異。在0 ～5 歲和6 ～10 歲兩個(gè)年齡組，男女之間皮損分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在11 ～15 歲年齡組，男性肢端受累率高于女性（χ2=5.17，P=0.023），其中主要是雙手受累率高于女性（χ2=5.59，P=0.018），其他部位的受累率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在16 ～20 歲年齡組，男性肢端受累率同樣高于女性（χ2= 10.07，P= 0.002），仍以手部受累為著（χ2= 15.69，P＜0.001），而女性頸部受累率則高于男性（χ2= 6.40，P= 0.011）。在21 ～25 歲年齡組，男女之間皮損分布差異仍主要在手部（χ2= 6.27，P= 0.012）。在 26 ～ 30 歲年齡組，除肢端/手部受累率在男女之間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為12.70、12.77，均P＜0.001）外，男性外生殖器及腋窩的受累率也高于女性（χ2=6.58，P= 0.010；χ2= 3.95，P= 0.047），而女性頸部受累率高于男性（χ2=6.16，P=0.013）。在30 歲以上年齡組，除肢端/手部皮損差異（χ2值分別為42.33、45.95，均P＜0.001）外，男性外生殖器及下肢的受累率高于女性（χ2=12.39，P＜0.001；χ2=6.05，P= 0.014），女性頸部受累率高于男性（χ2= 29.06，P＜0.001）；在面部，男性皮損更多出現(xiàn)在口周（χ2= 18.13，P＜0.001），而女性皮損則更多出現(xiàn)在眼周，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.74，P=0.053）。

圖1 1 125例非節(jié)段型白癜風(fēng)皮損分布模式與性別的關(guān)系

三、NSV分布模式與發(fā)病年齡及病程的關(guān)系

見表2。面部受累與未受累者發(fā)病年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.843），而眼周受累傾向于發(fā)生在發(fā)病年齡較早的患者中，其平均發(fā)病年齡較未受累的患者低3.57 歲，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。在肢端部位，手部受累者發(fā)病年齡較未受累者顯著偏高（P＜0.001）；而足部受累患者發(fā)病年齡較未受累患者相對(duì)較低（P=0.003）。在四肢部位，上肢受累者發(fā)病年齡較未受累者高近4.75 歲（P= 0.022），而下肢受累者較未受累者發(fā)病年齡低3.11 歲（P=0.013）。膝部和外生殖器受累多見于發(fā)病年齡較低者（P＜ 0.001、=0.031）。軀干部位受累者發(fā)病年齡較未受累者低近2.84歲（P=0.005）。

面部、口周、手部、足部、腕部、肘部、膝部、頸部、軀干、上肢、下肢等部位受累者病程顯著長(zhǎng)于未受累者（P＜0.05），眼周受累者病程顯著短于未受累者（P= 0.009），踝部、臀部、腹股溝、腋窩及外生殖器部位受累者與未受累者病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表1 1 125例非節(jié)段型白癜風(fēng)皮損分布模式與性別和年齡的關(guān)系（例次）

四、NSV分布模式與自身免疫相關(guān)疾病病史或家族史的關(guān)系

見表3。153 例（13.6%）患者有自身免疫相關(guān)疾病病史或家族史，其中甲狀腺疾病38 例（24.8%），暈痣31 例（20.3%），斑禿21 例（13.7%），2 型糖尿病 21 例（13.7%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎14 例（9.2%），銀屑病12 例（7.8%），其他7 例（4.6%），合并兩種或兩種以上自身免疫性疾病病史者9 例（5.9%）。自身免疫相關(guān)疾病病史或家族史陽(yáng)性的患者外生殖器受累率低于陰性患者（P= 0.019）。在上述自身免疫性疾病中，甲狀腺疾病史或家族史陽(yáng)性者手部受累率21/42（50.0%）高于陰性者［31/111（27.9%），χ2=6.62，P=0.010］，斑禿病史陽(yáng)性者手部受累率 4/26（15.4%）低于陰性者［48/127（37.8%），χ2= 4.83，P= 0.028］，2 型糖尿病病史或家族史陽(yáng)性者頸部受累率（0）低于陰性者［33/132（25.0%），χ2=5.30，P=0.021］。

表2 1 125例非節(jié)段型白癜風(fēng)皮損分布模式與發(fā)病年齡和病程的關(guān)系

表3 非節(jié)段型白癜風(fēng)皮損分布模式與自身免疫病病史或家族史及白癜風(fēng)家族史的關(guān)系（例）

五、NSV分布模式與白癜風(fēng)家族史的關(guān)系

見表3。白癜風(fēng)家族史陽(yáng)性的患者共213 例（18.9%），其中一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)親屬共患的患者分別為88 例（41.3%）、89 例（41.8%）、23 例（10.8%）；一、二級(jí)親屬共患的患者有9 例，占4.2%；二、三級(jí)親屬共患的患者有3 例，占1.4%；一、二、三級(jí)親屬共患的患者有1例，占0.5%；無(wú)一、三級(jí)親屬共患的患者。與白癜風(fēng)家族史陰性者相比，陽(yáng)性者軀干部位受累率較高（χ2=13.36，P＜0.001）。

討論

有報(bào)道顯示，NSV 的分布模式與性別、年齡、自身免疫相關(guān)疾病病史或家族史、白癜風(fēng)家族史等因素相關(guān)［6?8］。本研究中，我們發(fā)現(xiàn) NSV 的分布模式的確與上述因素相關(guān)，但具體結(jié)果與上述報(bào)道并不完全一致。

Speeckaert 和 van Geel［8］研究發(fā)現(xiàn)，NSV 的分布模式與性別和年齡相關(guān)，并提出同形反應(yīng)在其中發(fā)揮一定作用。本研究中，男性口周、肢端、外生殖器等部位的受累率高于女性，而女性頸部的受累率高于男性。將年齡細(xì)化后我們發(fā)現(xiàn)，男性手部的受累率超過(guò)女性是從11 ～15 歲年齡組開始，外生殖器的受累率超過(guò)女性是從26 ～30 歲開始，而男性口周的受累率超過(guò)女性則是在30 歲以上年齡組。同形反應(yīng)可以在一定程度上解釋上述現(xiàn)象，如男性10 歲后活動(dòng)能力逐漸增強(qiáng)，各種室內(nèi)室外活動(dòng)開始增加，而成年后男性較女性也將從事更多的體力勞動(dòng)或操作工作，這些可能都增加了手部外傷或慢性損傷的機(jī)會(huì)，同形反應(yīng)可以增加損傷部位出現(xiàn)白癜風(fēng)皮損的風(fēng)險(xiǎn)，從而解釋了男性較女性手部受累率更高這一現(xiàn)象。同樣，男性26 ～30 歲后外生殖器部位受累率增加，可能與性活動(dòng)增加有關(guān)；男性30 歲后口周皮損發(fā)病率增加，則可能與剃須習(xí)慣有關(guān)［8?9］。

Kanwar 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，NSV 臨床特征與發(fā)病年齡相關(guān)。本研究中，下肢、膝部、足部、軀干、外生殖器、眼周受累多見于發(fā)病年齡較低的患者，而上肢、手部受累則多見于發(fā)病年齡較高的患者。上述現(xiàn)象一定程度上可以用同形反應(yīng)解釋，如下肢、膝部、足部受累者發(fā)病年齡偏低，可能與玩耍、運(yùn)動(dòng)時(shí)的外傷或微小損傷有關(guān)，而年長(zhǎng)后伏案工作或家務(wù)工作則增加了手部、腕部的受損風(fēng)險(xiǎn)，從而增加了這些部位白癜風(fēng)的發(fā)生概率［8?9］。上述僅為推測(cè)，其具體發(fā)生機(jī)制以及其他部位白癜風(fēng)發(fā)生概率的差異機(jī)制均待進(jìn)一步研究。

有研究顯示，NSV 的分布模式與合并的自身免疫病相關(guān)，甲狀腺疾病與手足部及胸部皮損相關(guān)，惡性貧血與腹部皮損相關(guān)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、2 型糖尿病和干燥綜合征與腹部皮損相關(guān)［6］。本研究中，有甲狀腺自身免疫相關(guān)疾病病史或家族史的白癜風(fēng)患者手部受累率較高，這與既往研究相符［6，10］。自身免疫相關(guān)疾病病史對(duì)白癜風(fēng)分布的影響比較復(fù)雜，可能與一些基因的作用有關(guān)。目前研究中發(fā)現(xiàn)與白癜風(fēng)相關(guān)性較高的基因有人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅰ、Ⅱ類基因和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（protein tyrosine phosphatase non?receptor type 22）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體1（nucleotide ? binding，leucine ? rich repeat pyrin domain containing protein 1，NLRP1）3 種，其他一些基因如細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4、叉頭框蛋白3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、X 盒結(jié)合蛋白1 等與白癜風(fēng)相關(guān)的報(bào)道也層出不窮［11］。這些基因的編碼產(chǎn)物中很多可以調(diào)控人體免疫功能，如PTPN22 編碼的淋巴樣蛋白酪氨酸磷酸酶，在免疫穩(wěn)態(tài)中有重要作用［12］，NLRP1 是固有免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，可能通過(guò)炎癥反應(yīng)及凋亡途徑影響機(jī)體免疫系統(tǒng)功能［13］。此外，一些基因在白癜風(fēng)合并其他自身免疫性疾病的時(shí)候突變率較高，如HLA 等位基因在合并其他自身免疫病的NSV 患者或家族成員中的表達(dá)明顯高于僅患有NSV 的患者及其家族成員［11］。亦有文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4與自身免疫性甲狀腺疾病有較強(qiáng)的相關(guān)性［14］。上述證據(jù)均提示遺傳因素可能在NSV 的發(fā)病和分布模式中發(fā)揮特定作用，但機(jī)制尚不明確。此外，患有自身免疫性疾病的患者在接受某些藥物治療時(shí)也可能引發(fā)白癜風(fēng)，從而導(dǎo)致分布模式的改變，如患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病的患者在使用生物制劑治療時(shí)，也可能出現(xiàn)白癜風(fēng)樣的表現(xiàn)［15?16］。

白癜風(fēng)患者家族史的陽(yáng)性率在各地報(bào)道中均不一致，一般為10% ～ 40%［3，17］。本研究中，患者白癜風(fēng)家族史的陽(yáng)性率為18.9%，且有白癜風(fēng)家族史的患者更易在軀干部位出現(xiàn)皮損。家族史對(duì)NSV分布模式的影響機(jī)制尚不清楚。Karelson 等［17］發(fā)現(xiàn)與散發(fā)病例組相比，有家族史的患者組在20 歲前起病的概率較高，起病時(shí)多為尋常型，并且皮損分布明顯更廣泛，但并未對(duì)具體的皮損分布模式與白癜風(fēng)家族史的相關(guān)性進(jìn)行分析。

綜上，NSV 皮損的分布模式與性別、發(fā)病年齡、自身免疫相關(guān)疾病病史或家族史以及白癜風(fēng)家族史等因素有一定相關(guān)性，除同形反應(yīng)、遺傳因素外，尚有其他相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突