2019年12月，F(xiàn)DA批出5個(gè)新分子實(shí)體和2個(gè)新生物制品，分別為治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥藥物Vyondys 53（golodirsen）、治療膀胱癌藥物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）、治療精神分裂癥藥品Caplyta（lumateperone）、視網(wǎng)膜染色劑TissueBlue（brilliant blue G）、治療失眠癥藥品Dayvigo（lemborexant）、治療乳腺癌藥物Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）和治療偏頭痛藥品Ubrelvy（ubrogepant）。

2020年1月，F(xiàn)DA批出2個(gè)新分子實(shí)體和1個(gè)新生物制品，分別為抗腫瘤藥Ayvakit（avapritinib）、治療甲狀腺眼病藥物Tepezza（teprotumumab-trbw）和抗腫瘤藥Tazverik（tazemetostat）。

1 Vyondys 53（golodirsen）

Vyondys 53被加速批準(zhǔn)用于治療特定的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）患者，即存在適用于外顯子53跳躍治療的突變患者，這些患者大約占DMD患者總數(shù)的8%。DMD是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是進(jìn)行性肌肉萎縮和無力，并伴有心臟和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，是最常見的X染色體相關(guān)遺傳病，它是由DMD基因突變導(dǎo)致的抗肌萎縮蛋白缺失引起的，患者通常在3～5歲出現(xiàn)癥狀，并隨著時(shí)間的推移而惡化，主要影響男孩。Vyondys 53是一種磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸，它靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。Vyondys 53的劑型為注射液，劑量為每次30 mg/kg，每周1次，靜脈輸注，歷時(shí)35～60 min，給藥前需稀釋，患者需檢測(cè)腎小球?yàn)V過率。

2 Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）

Padcev被加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。目前化療和PD-1/PD-L1抑制劑是治療膀胱癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，對(duì)于對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生耐藥性的患者來說，他們的治療選擇非常有限。Padcev是將抗nectin-4單克隆抗體enfortumab與微管抑制劑MMAE（一甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)起來的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表達(dá)的細(xì)胞粘附分子。Padcev的抗癌活性是其與nectin-4表達(dá)細(xì)胞結(jié)合的結(jié)果，隨后將抗腫瘤藥物MMAE內(nèi)化并釋放到細(xì)胞中，有助于限制細(xì)胞不再生和程序性細(xì)胞死亡。Padcev的劑型為凍干粉末，僅用于靜脈輸注，其推薦劑量為1.25 mg/kg，在以28 d為1個(gè)治療周期的第1、8、15天靜脈輸注，歷時(shí)超過30 min，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

3 Caplyta（lumateperone）

Caplyta被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥成年患者。精神分裂癥急性發(fā)作的特點(diǎn)是精神病癥狀，包括幻覺和妄想，往往需要住院治療。這種疾病是慢性和終身的，常伴有抑郁和社會(huì)功能和認(rèn)知能力的逐漸惡化。Caplyta是一種首創(chuàng)（first-in-class）的小分子藥物，是一種多巴胺受體磷酸蛋白調(diào)節(jié)劑（DPPM），在D2受體上充當(dāng)突觸前部分激動(dòng)劑和突觸后拮抗劑。Caplyta可選擇性且同時(shí)調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴(yán)重疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路，可能有助于其在其它精神疾病方面的療效。Caplyta的劑型為口服膠囊，其推薦劑量為每日1次，每次42 mg，飯中服用。

4 TissueBlue（brilliant blue G）

TissueBlue被批準(zhǔn)用于選擇性地染色視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜，為輔助手術(shù)的一種顯色劑。TissueBlue的劑型為眼用溶液，其方法是直接注射TissueBlue于玻璃體內(nèi)填充滿的平衡鹽溶液中。該藥可以選擇性地染色視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜，卻不會(huì)染色視網(wǎng)膜前膜和視網(wǎng)膜，使用后可以使膜可視化以便手術(shù)移除。

5 Dayvigo（lemborexant）

Dayvigo被批準(zhǔn)用于治療失眠癥成年患者，其特征是入睡困難和/或睡眠維持困難。Dayvigo是一種食欲素受體拮抗劑，能夠阻斷食欲素A、B與其受體食欲素受體1（OXR1）、食欲素受體2（OXR2）的結(jié)合。食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在覺醒中起作用，阻斷促進(jìn)覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結(jié)合抑制覺醒驅(qū)動(dòng)。Dayvigo的劑型為口服片劑，其推薦劑量為5 mg，每晚不超過1次，臨睡前服用，至少在計(jì)劃蘇醒前7 h服用，最大推薦劑量為每次10 mg。

6 Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）

Enhertu被批準(zhǔn)用于既往接受過至少2種抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者的治療。Enhertu是將抗HER2單克隆抗體trastuzumab與有效負(fù)載為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制作用的喜樹堿衍生物偶聯(lián)起來的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種靶向于HER2的ADC。Enhertu的劑型為凍干粉末，僅用于靜脈輸液，其推薦劑量為5.4 mg/kg，每3周靜脈滴注1次，直至病情進(jìn)展或不可接受的毒性。

7 Ubrelvy（ubrogepant）

Ubrelvy被批準(zhǔn)用于成人偏頭痛伴或不伴先兆的急性治療。患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)疾病發(fā)作，癥狀包括頭痛，畏光，怕聲、幻覺以及惡心。目前，急性治療偏頭痛的常見藥物為曲坦類藥物。然而，這類藥物具有導(dǎo)致血管收縮的副作用，因此攜帶心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者無法使用這類藥物。專家發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作時(shí)，患者血液中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的水平升高，并且發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)系統(tǒng)釋放的CGRP是觸發(fā)偏頭痛發(fā)作的“開關(guān)”，這一發(fā)現(xiàn)也讓CGRP信號(hào)通路成為治療偏頭痛的熱門靶點(diǎn)。Ubrelvy是一種口服類CGRP受體拮抗劑，通過阻止CGRP與其受體結(jié)合起作用。Ubrelvy的劑型為口服片劑，其推薦劑量為50 mg或100 mg，視需要而定，如有需要，可在首次給藥后至少2 h再給藥1次，24 h的最大劑量為200 mg。

8 Ayvakit（avapritinib）

Ayvakit被批準(zhǔn)用于治療攜帶血小板衍生生長(zhǎng)因子受體a（PDGFRA）外顯子18突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成年患者。GIST是一種罕見的由基因組驅(qū)動(dòng)的胃腸道肉瘤，約6%的新診斷GIST患者具有PDGFRA外顯子18突變。最常見的PDGFRA外顯子18突變是D842V突變，它對(duì)所有其它已批準(zhǔn)的療法都是耐藥的。Ayvakit是一種激酶抑制劑，可選擇性和強(qiáng)效地抑制KIT和PDGFRA突變激酶，阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Ayvakit是首個(gè)被批準(zhǔn)用于GIST的精準(zhǔn)療法，也是唯一一個(gè)對(duì)PDGFRA外顯子18突變型GIST具有高活性的藥物。Ayvakit的劑型為口服片劑，其推薦劑量為每日 1次，每次300 mg，飯前至少1 h或飯后2 h服用，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

9 Tepezza（teprotumumab-trbw）

Tepezza被批準(zhǔn)用于甲狀腺眼病（TED）的治療。TED是一種嚴(yán)重的、進(jìn)行性的、威脅視力的罕見自身免疫性疾病，這是一種經(jīng)常發(fā)生在甲亢患者身上的獨(dú)特疾病，病因是由于自身抗體激活了眼眶內(nèi)細(xì)胞中胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）介導(dǎo)的信號(hào)復(fù)合體。這種疾病分為幾個(gè)不同的階段，其中活躍期大約持續(xù)2～3年，目前缺乏有效的治療手段。而在疾病進(jìn)入穩(wěn)定期后，才能接受眼科手術(shù)進(jìn)行治療?；颊叩陌Y狀包括眼球突出、復(fù)視、視力模糊、疼痛和面部畸形等，可能嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Tepezza是一種全人單克隆抗體，靶向結(jié)合IGF-1R，阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路。Tepezza是FDA批準(zhǔn)的第一種也是唯一一種治療TED的藥物。Tepezza的劑型為凍干粉末，輸注前用無菌注射用水溶解和0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)一步稀釋，第1次以10 mg/kg給藥，然后每3周以20 mg/kg給藥，連續(xù)7次，靜脈輸注，歷時(shí)60～90 min。

10 Tazverik（tazemetostat）

Tazverik被加速批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）的成人和16歲及以上兒科患者，這些患者不符合完全切除的條件。ES是一種罕見的軟組織肉瘤亞型，占所有軟組織肉瘤的不到1/100，往往發(fā)生在年輕人中。大多數(shù)ES病例開始于肢體皮膚下的軟組織，主要的治療方法是手術(shù)切除、化療或放療。然而，即使經(jīng)過治療，這種疾病轉(zhuǎn)移的可能性也很高，約50%的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的患者生存期不到1年。Tazverik是一款首創(chuàng)（first-in-class）的EZH2 （Zeste基因增強(qiáng)子同源物2）抑制劑。EZH1/2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，突變或過表達(dá)的EZH1/2，會(huì)抑制抑癌基因的轉(zhuǎn)錄活性。通過抑制EZH2，Tazverik能夠抑制組蛋白H3賴氨酸27（H3K27）的甲基化，恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)。Tazverik是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)和唯一一個(gè)EZH2抑制劑以及專門適用于ES患者的治療藥物。Tazverik的劑型為口服片劑，推薦劑量為每日2次，每次800 mg，有無食物均可。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）