管海英

摘 要 目的： 建立工業(yè)化合成頭孢西丁鈉的方法。方法：以頭孢噻吩為起始原料，通過甲氧基化、去乙?；?、氨甲氧?；椒磻铣深^孢西丁鈉。 結(jié)果：本方法減少副反應和水解、降解反應的發(fā)生，降低產(chǎn)品雜質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。結(jié)論：工藝操作簡單，更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

關鍵詞 頭孢噻吩 合成 頭孢西丁

中圖分類號：TQ465.91 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）07-0062-03

Study on industrialization of cefoxitin sodium

GUAN Haiying*

（Shanghai SPH New Asia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To establish a method for industrial synthesis of cefoxitin sodium. Methods： Cefoxitin sodium was synthesized using cefothiophene as starting material by methoxylation， deacetylation and aminomethoxy acylation. Results： The side reaction and hydrolysis and degradation were controlled in the reaction process， impurity was reduced， and its yield and quality were improved， and furthermore the quality of the product could be kept stable. Conclusion： This process is simple， easy to operate and more suitable for industrial production.

KEy WORDS cefothiophene； synthesis； cefoxitin

頭孢西丁（cefoxitin）是由美國Merck公司研制的半合成頭霉素類抗生素[1-3]。

目前文獻報道頭孢西丁的合成方法，以合成起始原料區(qū)分，主要是以7-ACA或羧基保護的7-ACA為起始原料，此合成路線反應步驟多，需要用比較昂貴難得的催化劑，副反應多，收率低，成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)[4-5]；以頭霉素C為起始原料的工藝路線原料較難得，反應路線較長、純化過程需要用硅膠柱或分子篩等，工序復雜，收率低、成本高，也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)[6]。以頭孢噻吩為起始原料[7-11]的合成路線反應選擇性較高，原料易得，不需要特殊反應設備，收率和質(zhì)量都有一定提高，但頭孢西丁酸的合成技術難度較大，需要進一步研究和開發(fā)工藝簡單、成本低、質(zhì)量高，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術[13-14]。在該合成路線中，由于反應過程和后處理過程的不易控制，極易產(chǎn)生如下幾類副產(chǎn)物：①水解產(chǎn)生的去甲酰胺基頭孢西丁酸（EP雜質(zhì)A）；②副反應的7-α-甲氧基頭孢噻吩酸（雜質(zhì)B）；③頭孢噻吩內(nèi)酯（雜質(zhì)C）和頭孢西丁內(nèi)酯（雜質(zhì)D）；④去甲氧基頭孢西丁酸（雜質(zhì)E）。而由于上述幾種合成或后處理副產(chǎn)物的存在，導致合成的頭孢西丁含雜質(zhì)量過高，進而導致產(chǎn)率降低或品質(zhì)降低。

本研究以頭孢噻吩為起始原料，通過甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧?；椒磻铣深^孢西丁鈉。在合成7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的過程中，通過反應在頭孢噻吩主核的7-位生成甲氧基，其次，在合成7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的的過程中，中間體頭孢烷酸環(huán)己胺鹽水解生成去甲酰胺基頭孢西丁，這樣產(chǎn)品中會含有去甲酰胺基頭孢西丁、7-α-甲氧基頭孢噻吩酸、去甲氧基頭孢西丁酸、頭孢噻吩內(nèi)酯和頭孢西丁內(nèi)酯等幾種主要雜質(zhì)，本研究在反應過程中采用獨特的控制手段，控制副反應及水解、降解雜質(zhì)的生成，提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量。

本研究的具體合成路線見圖1。

1 材料和方法1.1 主要試劑

頭孢噻吩酸（河北九派制藥有限公司）、芐星二醋酸鹽（常州榮昌生物醫(yī)藥科技有限公司）、鹽酸（宜興市達華化工有限公司）、丙酮（蘇州綠科化工有限公司）、二氯甲烷（上海昊化化工試劑公司）和活性炭（上?；钚蕴繌S）均為工業(yè)品；四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、甲醇鈉、環(huán)己胺、氯磺酰異氰酸酯、異辛酸鈉、乙酸、偏重亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、無水硫酸鈉、碳酸氫鈉（化學純，國藥集團化學試劑有限公司）；特丁基次氯酸（自制）。

1.2 儀器

Agilent 1100DAD高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；6173精密pH計（上海任氏電子有限公司）；DELTA320 pH計（梅特勒-托利多公司）；JA2003N電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；S312-250電動攪拌機（上海申生科技有限公司）； DLSB-10/120型低溫冷卻液體循環(huán)泵（鞏義市英峪予華儀器廠）。

1.3 測定方法

頭孢西丁鈉的測定按2015版中國藥典操作[15]。

1.4 合成方法

1.4.1 7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的合成

室溫下在燒瓶中，加入二氯甲烷260 ml，甲醇20 ml、四氫呋喃20 ml，攪拌下加入25 g頭孢噻吩酸，用液氮冷卻到-95 ℃，加入備好的甲醇鈉溶液（80 ml甲醇和40 ml二氯甲烷，甲醇鈉15. 3 g）?？販?86～-89 ℃，加完降溫至-95 ℃滴加特丁基次氯酸8 g，滴加結(jié)束升溫至-90 ℃，反應45 min。

反應結(jié)束后，加入偏重亞硫酸鈉6 g，攪拌10 min。加入80%的醋酸18 ml，升溫至-65 ℃。加入10%的氯化鈉水溶液30 ml，加完后攪拌均勻，HPLC測定頭孢噻吩殘留量≤5%。把溶液加熱至0 ℃，加入20%鹽酸，調(diào)pH=2.0，靜置分層，收集有機相，加水180 ml，加碳酸氫鈉直至pH=7.2，靜止分層，在水相中加乙酸乙酯45 ml萃取2次，合并有機相，加入無水硫酸鈉6 g，攪拌20 min，過濾。濾液升溫至20 ℃，滴加6.8 g環(huán)己胺+9 ml丙酮溶液，時間約45 min，pH約7.5，溫度控制在15～20 ℃，結(jié)晶4 h。降溫至15 ℃左右，過濾，濾餅用60 ml丙酮洗滌。在40 ℃下，真空干燥4 h，得到7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽，收率125%。

1.4.2 7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的合成

在燒瓶中，加入去離子水130 ml，甲醇160 ml，攪拌下降溫至-25 ℃，緩慢滴加10%氫氧化鈉溶液55 ml，控制pH=9.5左右，溫度-25 ℃，加完后攪拌反應60 min，加入80%的醋酸10 ml，升溫至0 ℃，再滴加80%的醋酸控制pH=6.5左右。加入焦亞硫酸鈉0.4 g，活性炭3 g，保持0 ℃攪拌20 min，過濾，用50%的甲醇水溶液洗滌活性炭，合并濾洗液，35 ℃真空濃縮至190 ml時，停止?jié)饪s。于溫度30 ℃時加入40 ml乙酸乙酯，緩慢滴加備好的芐星二醋酸鹽水溶液（芐星二醋酸鹽15 g+去離子水140 ml），加完，維持35 ℃下，保溫攪拌90 min。降溫至0 ℃，保溫攪拌2 h，過濾，濾餅用50 ml丙酮洗滌。在45 ℃下，真空干燥，得到7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽，收率94%。

1.4.3 頭孢西丁酸的合成

在燒瓶中，加入7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽50 g、四氫呋喃375 ml，降溫至-50 ℃，攪拌，在60 min內(nèi)加入27 g氯磺酰異氰酸酯，滴加過程保持溫度-50～-45 ℃，反應60 min，原料7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩<1.0%時，結(jié)束反應。將反應液倒入裝有105 ml去離子水的燒瓶中，保溫10～12 ℃，攪拌30 min，用HPLC檢查水解終點，當中間體N-氯磺酸衍生物<2.0%時，反應完全。

水解結(jié)束后升溫至20～25 ℃，加入乙酸乙酯750 ml，過濾生成的芐星鹽酸鹽，濾餅用50 ml乙酸乙酯洗滌。把合并的母液和洗液中加入10%的氯化鈉水溶液250 ml×3次，攪拌10 min，靜置分層，取有機層。然后加入配制好的溶液（525 ml去離子水、氯化鈉37.5 g和碳酸氫鈉12.5 g），攪拌10 min，靜置分層，乙酸乙酯層用75 ml 10%氯化鈉水溶液萃取，合并水相。加入80%乙酸調(diào)pH=5.5，加入偏重亞硫酸鈉1.5 g和10 g活性炭攪拌脫色20 min，過濾，濾餅用150 ml去離子水洗滌。合并水相，加入乙酸乙酯80 ml，升溫至34 ℃，用10%的鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.9～2.1，保溫攪拌1 h，降溫至0 ℃，攪拌30 min，過濾，濾餅用100 ml去離子水洗滌。在50℃下，真空干燥，得到頭孢西丁酸，收率82%。

1.4.4 頭孢西丁鈉的制備

頭孢西丁酸50 g，加丙酮300 ml、甲醇100 ml，溶解后加活性炭3.5 g，脫色過濾，濾液降溫至-20 ℃，滴加到預備好的異辛酸鈉溶液（100 ml甲醇和400 ml丙酮，異辛酸鈉22 g）中，析出固體。固體經(jīng)抽濾、丙酮洗滌、真空干燥，得到頭孢西丁鈉，收率96%。

2 結(jié)果

2.1 7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的合成工藝研究

反應溫度、反應時間、甲醇的加入方式及甲醇的用量等都對對實驗的影響較大，我們進行了3種甲醇鈉加入方法的試驗，結(jié)果表明，當頭孢噻吩酸與甲醇鈉的摩爾比均為1∶4.5，以甲醇鈉、甲醇鈉+甲醇、甲醇鈉+甲醇+二氯甲烷方式加入時，7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的收率分別為1.10、1.19、1.25；同時還進行了甲醇用量試驗，當甲醇鈉以甲醇鈉+甲醇+二氯甲烷的方式入、其用量以頭孢噻吩酸與甲醇鈉的摩爾比分別為1∶3.5、1∶4.5、1∶5.5加入時，7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的收率分別為1.01、1.25、1.15。通過試驗確認以甲醇鈉+甲醇+二氯甲烷的方式加入， 頭孢噻吩酸與甲醇鈉的摩爾比為1∶4.5時，產(chǎn)物收率最高為125%。

2.2 7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成

此步反應為水解反應，由于酯和酰胺在水溶液中都比較容易水解，因此，反應pH和反應時間的控制直接影響反應產(chǎn)物的收率和純度。通過實驗，找到最佳的水解反應條件為滴加10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為9.5、反應溫度為-25 ℃、時間60 min；然后用80%的醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.5左右，能比較好地控制副反應的發(fā)生。

2.3 頭孢西丁酸的合成工藝研究

本工藝選用的是氯磺酰異氰酸酯，此物質(zhì)化學性質(zhì)非?；顫姡肿又械穆然酋；彤惽杷峄际呛芑顫姷幕鶊F，碳原子和硫原子是分子中的兩個親電位點，很容易與羥基發(fā)生取代反應，在低溫、中性條件下，可減少副反應和降解儲物的發(fā)生。氯磺酰異氰酸酯溶液的滴加速度對反應產(chǎn)物的雜質(zhì)影響較大，滴加太快，溫度上升，氯磺酰異氰酸酯降解；太慢，發(fā)生副反應。通過實驗確定在60 min內(nèi)滴加完畢較佳。

2.4 頭孢西丁鈉穩(wěn)定性研究

在25 ℃，濕度60%的條件下進行長期穩(wěn)定性試驗，最長留樣18個月，本實驗所得產(chǎn)品質(zhì)量合格，穩(wěn)定性好，單個雜質(zhì)控制在<0.1%，總雜<0.5%（表1）。

3 討論

本方法在每一步的反應或后處理過程中，采用酸/堿和溫度、時間的調(diào)控，實現(xiàn)了盡量避免在反應過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物（如：甲酰胺基頭孢西丁、7-α-甲氧基頭孢噻吩酸、去甲氧基頭孢西丁酸、頭孢噻吩內(nèi)酯和頭孢西丁內(nèi)酯等幾種主要雜質(zhì)），以及通過該調(diào)控的方式實現(xiàn)了在后處理的過程中，通過簡單的步驟即可實現(xiàn)雜質(zhì)消除的結(jié)果。從而大大減少副反應和水解、降解反應的發(fā)生，降低產(chǎn)品雜質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，工藝操作簡單，更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

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