李 晴 于小琪 王雙艷 陳勁龍

華南理工大學附屬第二醫(yī)院 廣州市第一人民醫(yī)院 老年病科，廣東 廣州 510180

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，影響50%～66%的糖尿病患者。這是一種異質性疾病，涉及神經系統的多個部位，產生肢體麻木、刺痛、感覺異常等多種臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質量，目前臨床尚無特異性治療方法[1]。DPN的發(fā)病機制復雜，對其臨床研究很多。根據其發(fā)病機制，通過聯合使用抗氧化劑和給予外源性的神經生長因子(nerve growth factor，NGF)可能對DPN的治療取得較理想效果[1-2]。鼠神經生長因子(mouse nerve growth factor，mNGF)作為一種臨床常用外源性NGF在多種神經損傷性疾病中取得較好療效。瑞舒伐他汀作為一種他汀類降脂藥物，同時具有廣泛的抗氧化作用[3-4]。本研究擬聯合使用mNGF和瑞舒伐他汀治療DPN，以DPN常規(guī)治療藥物甲鈷胺作為對照組，評價mNGF聯合瑞舒伐他汀在治療老年糖尿病患者DPN中的臨床療效，為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1．1研究對象收集2018-01—2019-09于華南理工大學附屬第二醫(yī)院老年科住院患者67例。入選標準：(1)年齡65～80歲；(2)根據1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的2型糖尿病診斷標準，診斷2型糖尿?。?3)根據中華醫(yī)學會神經病學分肌電圖與臨床神經電生理學組制定的《2013糖尿病周圍神經病診斷和治療共識》診斷DPN；(4)入組前4周內無使用其他治療DPN的藥物；(5)糖化血紅蛋白不超過7.5%。排除標準：1型糖尿病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、酒精中毒、自身免疫、維生素缺乏、遺傳等因素造成的神經系統疾病，已使用他汀治療者、已參加其他臨床研究者。本研究已獲得醫(yī)學倫理委員會通過，所有觀察對象均知情同意。3組患者的人口學特征以及生化指標等基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1．2研究方法所有患者在觀察期間均采用飲食控制、口服降糖藥物或者胰島素控制血糖，患者如存在基礎疾病均由主管醫(yī)生進行相關治療。67例老年DPN患者隨機分為3組，所有患者入組前完善一般資料和生化指標采集：A組單用甲鈷胺治療(規(guī)格：500 μg/片，生產廠家：衛(wèi)才(中國)藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20030812)500 μg/次，3次/d，口服；B組給予甲鈷胺和鼠神經生長因子治療(規(guī)格：30 μg/支，生產廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字S20100005)30 μg/次，1次/d，肌內注射；C組在B組治療基礎上聯合瑞舒伐他汀治療(規(guī)格：5 mg/片，生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20170009)，5 mg/次，1次/d，口服，觀察時間為4周，所有患者均完成觀察。治療結束后復查肝功能和血脂，見表1。

組別A(n=23)B(n=22)C(n=22)P值性別(男/女)12/1112/1011/11年齡/歲65.72±6.6763.85±8.7166.73±7.560.08DM病史(a)5.21±3.744.53±4.114.89±3.350.41BMI(kg/m3)25.67±4.5124.09±3.8025.98±5.130.13FBS(mmol/L)9.45±4.618.66±7.5410.02±5.320.11HbA1c/%6.90±0.376.71±0.666.76±0.320.72Tch(mmol/L)3.26±1.013.44±0.983.69±1.120.264LDL(mmol/L)2.24±1.092.58±1.412.71±1.780.231ALT(U)29.98±9.1732.42±8.8928.17±9.980.087TSCC10.90±2.4410.59±3.1710.31±1.870.587

1．3觀察指標治療前后使用我院Nicolet EDX肌電誘發(fā)電位系統行肌電圖檢測并記錄患者肢體正中神經和腓腸神經的運動傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)和感覺傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。采用多倫多臨床評分系統(Toronto clinical scoring system，TCSS)評價各組DPN患者在治療前后臨床癥狀的嚴重程度。該評分系統包含癥狀、反射、感覺檢測三個部分共15個條目，分值范圍0～19，得分越高提示DPN癥狀越嚴重。治療期間觀察并記錄患者有無不良反應，治療結束后復查肝功能和血脂。

1．4效果評價治療后患者自覺臨床癥狀改善或消失，肌電圖顯示神經傳導速度增加或恢復正常，TCSS評分降低，與治療前相比差異具有統計學意義為有效。

2 結果

2．1治療前后臨床療效比較治療前3組之間的TCSS評分差異無統計學意義。治療后3組患者均在肢體疼痛、麻木等癥狀以及感覺、反射等方面獲得明顯改善，TCSS評分均較治療前下降，差異均具有統計學意義。治療后組間比較顯示B、C組TCSS分值均低于A組，但A、B組之間差異無統計學意義，C組TCSS分值較A、B組顯著減低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．2治療前后NCV比較治療前3組之間NCV差異無統計學意義。治療后3組的MNCV和SNCV均較前增加，差異具有統計學意義(P<0.05)。其中A、B組間差異無統計學意義，而C組較A、B組NCV顯著增快，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．3治療前后生化參數比較治療前后3組患者的轉氨酶、肌酶水平無顯著變化，加用了瑞舒伐他汀的C組血脂下降較治療前差異具有統計學意義。見表2。

2．4不良反應所有患者在治療期間均無嚴重不良反應發(fā)生，期間有4例患者訴鼠神經生長因子注射部位疼痛，改變注射部位及局部熱敷后均可以緩解。

表2 3組治療期前后NCV、TCSS、肝功、血脂比較

3 討論

在糖尿病周圍神經病變的發(fā)生機制中，高血糖通過增加糖基化終末產物而增加氧化應激，導致神經細胞的結構和功能損害，還引起軸突變性和髓鞘損害從而影響神經傳導。神經營養(yǎng)因子的合成和表達障礙也導致神經功能障礙的病理生理途徑之一，如神經生長因子(nerve growth factor b，NGF-)等。此外，微循環(huán)功能異常等也參與DPN的發(fā)生[5-6]。他汀類藥物除直接作用于3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶而降低膽固醇水平外，還具有改善血管內皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、增加一氧化氮的生物利用度、通過血管煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸來減少活性氧從而有效發(fā)揮全身抗氧化作用和改善微循環(huán)作用[7-9]。一項隨訪2～7 a的臨床研究顯示，使用他汀類藥物的人罹患DPN的可能性較小，并可以顯著減少糖尿病足的發(fā)生[11-13]。既往國內外動物模型和臨床研究顯示出，他汀在DPN患者的治療中似乎能起到改善作用，可能不依賴于其降脂作用而是促進神經滋養(yǎng)血管的恢復[14-16]。但國外Ⅱ期臨床研究顯示瑞舒伐他汀并不能改善治療者血清中NGF的水平。因此，在我們的研究中，選擇聯合使用瑞舒伐他汀和mNGF，從抗氧化、改善微循環(huán)和提供神經營養(yǎng)因子多方面干預DPN。本研究中采用的TCSS在對DPN的評價方面與神經病變分級以及神經電生理一致性更好[17-19]。研究結果顯示在彌可保的基礎上聯用治療DPN獲得的療效較好，但和單用甲鈷胺治療效果差異無統計學意義。而使用mNGF聯合瑞舒伐他汀治療DPN患者的TCSS評分的顯著降低，NCV可獲得顯著改善，療效更佳，差異具有統計學意義。除上面所闡述的機制外，可能與他汀本身良好的降脂和穩(wěn)定板塊的作用能改善周圍動脈硬化閉塞從而改善肢體血供有關。二者聯合用藥治療似乎比常規(guī)DPN治療用藥甲鈷胺和mNGF+甲鈷胺能取得更好的治療效果，且具有可靠的安全性。糖尿病作為心腦血管疾病獨立危險因素，特別是老年人群后期常并發(fā)冠心病、腦卒中。選擇瑞舒伐他汀作為二級預防藥物或可同時在DPN的治療上能取得一定效果。

本研究尚存在一定的局限性，雖然我們在入選觀察對象時設定了糖化血紅蛋白標準，盡量減少血糖因素對研究結果的影響，但各患者的基線血糖水平仍存在差異和波動；我們僅觀察了4周，且樣本量小，以及患者使用的降糖治療和基礎疾病治療的異質性均可能對該研究結果造成一定影響，期待后續(xù)進一步研究。