劉月梅 梅道啟 湯 昱 李 敏

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院東區(qū)呼吸科，河南 鄭州 450008

病毒性腦炎(VE)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，兒童時(shí)期較為常見，可導(dǎo)致繼發(fā)性癲癇(SEP)，甚至難治性癲癇。流行病學(xué)調(diào)查顯示[1-4]，VE患兒SEP發(fā)生率8.9%～24.18%，其中18%～50%屬于難治性癲癇。研究發(fā)現(xiàn)[5-7]，VE急性期有癥狀性癇性發(fā)作的患者癲癇發(fā)生率為22%，明顯高于無癇性發(fā)作者，提示癥狀性癇性發(fā)作可能是VE發(fā)作為SEP的危險(xiǎn)因素。然而，目前臨床關(guān)于VE后SEP危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道尚少，且關(guān)于VE急性期存在癥狀性癇性發(fā)作者是否需長(zhǎng)期給予抗癲癇藥物治療尚無定論。本研究對(duì)76例病毒性腦炎患兒進(jìn)行回顧性分析，觀察其SEP發(fā)生情況，并探討影響VE后SEP的危險(xiǎn)因素，為臨床早期防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料收集2014-06-2017-06就診于鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的VE患兒76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合VE診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)VE前神經(jīng)發(fā)育正常，且不存在癲癇發(fā)作史；(3)隨訪2 a以上；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙型腦炎者；(2)既往存在伴其他可能導(dǎo)致癲癇的疾病者；(3)急性期死亡者；(4)伴嚴(yán)重肝腎病變者；(5)伴低血糖、電解質(zhì)紊亂等明顯癲癇誘因者。

1．2 SEP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)制定的SEP診斷標(biāo)準(zhǔn)，VE后出現(xiàn)≥1次非誘發(fā)性癇性發(fā)作，且腦電圖證據(jù)顯示有與發(fā)作癥狀相符合的異常改變，即可診斷[9]。

1．3隨訪方法所有患者均采用電話與門診相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪2 a以上，前3個(gè)月隨訪1次，之后每隔3個(gè)月隨訪1次，觀察記錄患者SEP發(fā)生情況。

1．4觀察指標(biāo)收集患者基本情況及臨床資料，包括性別、年齡、急性期有無精神障礙、意識(shí)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征、VE急性期是否伴癲癇持續(xù)狀態(tài)、發(fā)作次數(shù)、影像學(xué)檢查結(jié)果(分正常、皮層損傷、皮層下?lián)p傷及混合損傷等)、EEG檢查結(jié)果(分正常、非癲癇波樣異常、癲癇波樣異常)、腦脊液細(xì)胞檢查情況(正?；蛟龆?及急性期后抗癲癇藥物(AEDs)使用情況等。隨訪統(tǒng)計(jì)患者預(yù)后情況，SEP患兒接受抗癲癇藥物治療1 a以上，≥6個(gè)月無癲癇發(fā)作納入預(yù)后良好組。

2 結(jié)果

2．1基本資料76例患者中隨訪期內(nèi)發(fā)生SEP 21例(27.6%)，其中6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)13例(61.9%，13/21)。至隨訪結(jié)束，SEP患者中8例(33.3%)于急性期后繼續(xù)使用AEDs，服藥時(shí)間中位數(shù)為38(22～50)個(gè)月；而55例未出現(xiàn)SEP的患者中，31例(61.8%)急性期后繼續(xù)使用AEDs，服藥時(shí)間中位數(shù)為41(26～54)個(gè)月。其他一般資料見表1。

2．2單因素分析單因素分析顯示，VE后SEP組急性發(fā)作時(shí)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、發(fā)作次數(shù)>10次的比例均明顯高于非SEP組(P<0.05)，急性期后繼續(xù)服用使用AEDs比例明顯低于非SEP組(P<0.05)。見表1。

2．3多因素分析以VE后發(fā)生SEP為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，急性期出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(OR=1.570)、發(fā)作次數(shù)>10次(OR=1.988)是VE后發(fā)生SEP的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，急性期后使用AEDs(OR=0.725)是VE后發(fā)生SEP的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表1 影響VE后SEP發(fā)生的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the occurrence of SEP after VE

表2 影響VE后SEP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis ofSEP occurring after VE

2．4 SEP患兒預(yù)后的單因素分析21例SEP患者均接受隨訪，其中預(yù)后良好12例，預(yù)后不良9例，以臨床參數(shù)作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，急性期后使用AEDs是SEP患者預(yù)后不良的保護(hù)因素，多因素分析無顯著性因素被納入多因素方程。見表3、表4。

表3 SEP患者預(yù)后的單因素分析Table 3 Univariate analysis of prognosis in patients with SEP

表4 SEP患者預(yù)后的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the prognosis of SEP patients

3 討論

VE后SEP不但會(huì)增加患者并發(fā)癥，引起腦損傷加重，且對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響，然而目前國(guó)內(nèi)關(guān)于VE患者發(fā)生SEP的相關(guān)因素報(bào)道尚少見。對(duì)于VE恢復(fù)期患者是否需行AEDs治療仍缺乏相應(yīng)的指南[10-14]。SINGH等[15]對(duì)95例VE患者進(jìn)行43個(gè)月(14.5～82個(gè)月)的隨訪發(fā)現(xiàn)，SEP發(fā)生率為34.9%。LEE等[16]對(duì)330例VE患兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，51例(33.1%)患兒最終進(jìn)展為SEP。不同研究VE患者SEP發(fā)生率差別較大，這與不同研究對(duì)SEP的界定時(shí)間不同有關(guān)，VE后多久出現(xiàn)癇性發(fā)作即可診斷為SEP，目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[17-24]。2010年定義中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7 d后出現(xiàn)無明確誘因的癇性發(fā)作為SEP；而國(guó)內(nèi)多數(shù)研究將腦炎21 d發(fā)生非誘發(fā)性發(fā)作定義為SEP；國(guó)內(nèi)研究大部分以1個(gè)月為時(shí)間點(diǎn)。SEP的實(shí)質(zhì)在于VE恢復(fù)期及后遺癥期產(chǎn)生非誘發(fā)性癇性發(fā)作，但不同患者急性期長(zhǎng)短不一，SEP界定無法采用某個(gè)固定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行表示，故本研究采取2014年IIAE 制定的癲癇標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)VE恢復(fù)期及后遺癥臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行SEP的界定，這與以往研究類似[25-27]。另外，在本研究中，所有發(fā)生SEP的患者均于急性期后至少1個(gè)月出現(xiàn)，或出院后堅(jiān)持使用AEDs后仍會(huì)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，因此本研究采用上述SEP的界定方法。本研究SEP發(fā)生率為27.6%。

以往關(guān)于VE后SEP發(fā)生相關(guān)因素的研究表明，急性期癇性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)是危險(xiǎn)因素。TRINKA等[28]回顧性分析42例患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，33例(78.6%)VE患者急性期存在癲癇反復(fù)發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)；隨訪10 a發(fā)現(xiàn)，VE急性期頻繁癇性發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)后遺癥期常遺留腦組織彌漫性損傷，或存在多葉性腦萎縮，易進(jìn)展成難治性癲癇，因此認(rèn)為頻繁癇性發(fā)作是VE患者發(fā)生SEP的危險(xiǎn)因素。LEE等[29]對(duì)154例VE患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，急性期存在癲癇反復(fù)發(fā)作者SEP發(fā)生率明顯高于未發(fā)生者。本研究顯示，VE后SEP組急性發(fā)作時(shí)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)的比例、發(fā)作次數(shù)>10次的比例均明顯高于非SEP組，提示癲癇發(fā)作與SEP發(fā)生相關(guān)；多因素Logistic回歸分析表明，癲癇持續(xù)狀態(tài)、發(fā)作次數(shù)>10次均是VE后SEP的危險(xiǎn)因素。另外，還有研究[30-33]顯示，單純皰疹病毒性腦炎患者、急性期伴隨意識(shí)障礙者、頭顱影像學(xué)異常者發(fā)生SEP的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究中，SEP組MRI檢查顯示皮層損傷、EEG顯示癲癇樣波異常發(fā)生率均高于非SEP組，但無顯著性差異，這可能與研究對(duì)象、樣本量大小及影像學(xué)檢查的時(shí)間不同等有關(guān)。

對(duì)于VE患者是否需采取AEDs進(jìn)行預(yù)防仍無明確結(jié)論。PANDEY等[34]認(rèn)為，VE患者有必要采取抗癲癇治療預(yù)防SEP。SELLNER等[35]指出，癥狀性癇性發(fā)作是SEP的危險(xiǎn)因素，但是否需予以抗癲癇預(yù)防治療仍缺乏足夠的證據(jù)。本研究顯示，SEP急性期后繼續(xù)服用使用AEDs比例明顯低于非SEP組，多因素Logistic回歸分析表明，VE后繼續(xù)使用AEDs是VE后SEP的保護(hù)因素，提示急性期后予以AEDs對(duì)于SEP的發(fā)生有預(yù)防作用。此外，本研究對(duì)SEP患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，急性期后給予AEDs是患者預(yù)后不良的影響因素，提示急性期后予以AEDs對(duì)于SEP的預(yù)后也有一定益處[36-40]，但該變量未被納入多因素方程，考慮到本研究納入的SEP對(duì)象較少，這一結(jié)論可能存在一定樣本誤差，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

VE后SEP發(fā)生率較高，患者急性期存在癲癇持續(xù)狀態(tài)、發(fā)作次數(shù)>10次是SEP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，急性期后繼續(xù)使用AEDs是其保護(hù)因素。