朱世立，謝友紅，黃瑋，孫興國(guó)，王張敏，王曉東，鄧維，王若蘭

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院，重慶市康復(fù)醫(yī)院，重慶市 400050；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶市 400016；3.國(guó)家心血管病中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，北京市 100037；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶市 401331

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)屬于肺高血壓疾病中的第一大類，主要特征為因肺小動(dòng)脈本身病變引起肺血管阻力進(jìn)行性升高，表現(xiàn)為右心后負(fù)荷逐漸增加，進(jìn)而導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[1]。PAH的年發(fā)病率為(5～10)/100萬(wàn)，而患病率為(15～60)/100萬(wàn)。我國(guó)PAH最常見(jiàn)的病因是先天性心臟病，其次為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,ⅠPAH)和結(jié)締組織病相關(guān)PAH，其中ⅠPAH以中青年女性多見(jiàn)[2-3]。目前，PAH的治療仍以5-型磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物治療為主，另針對(duì)不同病因采取介入或手術(shù)治療[4]，治療費(fèi)用昂貴，副作用較多，病情反復(fù)并呈進(jìn)行性加重，給患者及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。

近年來(lái)，以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練為主的康復(fù)治療日益受到重視。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC) 2015年指南建議，PAH患者可在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉(Ⅱa級(jí)推薦，B類證據(jù))[5]。研究表明[6]，經(jīng)適度運(yùn)動(dòng)和康復(fù)訓(xùn)練，PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量提高，心肺功能及生活質(zhì)量改善。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)PAH患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的研究較少；國(guó)外PAH的康復(fù)訓(xùn)練方案大多采用峰值攝氧量(peak oxygen uptake,VO2peak)百分比范圍或運(yùn)動(dòng)時(shí)目標(biāo)心率估算出運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，并未進(jìn)行客觀定量，較難控制運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練質(zhì)量，不易達(dá)到安全有效的康復(fù)目標(biāo)[6-7]。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是一種無(wú)創(chuàng)傷、客觀、定量、連續(xù)、可重復(fù)的評(píng)估人體整體功能狀態(tài)的檢測(cè)方法，對(duì)評(píng)價(jià)PAH的病情嚴(yán)重程度、療效和預(yù)后等具有重要意義[8]。以往研究中，經(jīng)CPET檢測(cè)出，PAH患者整體心肺功能均低于正常，對(duì)象多是新近診斷為PAH且病情較重的患者[9-10]；對(duì)于經(jīng)靶向藥物規(guī)范治療后，病情穩(wěn)定、能從事日常活動(dòng)、甚至運(yùn)動(dòng)耐力看似正常的PAH患者的心肺功能狀況研究較少。

本研究采用CPET分析經(jīng)靶向藥物治療后，病情穩(wěn)定的PAH患者靜息及持續(xù)運(yùn)動(dòng)中的心肺功能狀態(tài)，并進(jìn)一步探討根據(jù)患者CPET參數(shù)制定的個(gè)體化適度運(yùn)動(dòng)處方對(duì)PAH患者心肺功能儲(chǔ)備及運(yùn)動(dòng)耐量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年4月至2019年7月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的病情穩(wěn)定的PAH患者共31例，其中女性26例，男性5例；平均年齡(42.65±16.75)歲。同期納入于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院體檢正常的健康人32例作為正常組，其中女性26例，男性6例；平均年齡(43.53±14.01)歲。

PAH患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往經(jīng)右心導(dǎo)管診斷明確，診斷符合《中國(guó)肺高血壓診斷和治療指南2018》肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP) ≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure,PAWP) ≤15 mmHg及肺血管阻力＞3 Wood單位[1]；②經(jīng)規(guī)范靶向藥物治療后病情穩(wěn)定，無(wú)明顯臨床癥狀，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)心功能分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、惡性心律失常及肝腎功能障礙等嚴(yán)重疾病；②下肢骨折或關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、癱瘓等活動(dòng)受限無(wú)法配合治療。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，不能按要求完成試驗(yàn)；②入組后病情惡化。

本研究項(xiàng)目經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者參與試驗(yàn)前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

PAH組和正常組在入組前均進(jìn)行CPET檢測(cè)。PAH組進(jìn)行6分鐘步行試驗(yàn)(6-Minute Walking Test,6MWT)后，抽簽法分為運(yùn)動(dòng)康復(fù)組(n=16)和對(duì)照組(n=15)。運(yùn)動(dòng)康復(fù)組在規(guī)范靶向藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行8周個(gè)體化適度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，每周5 d；對(duì)照組維持規(guī)范靶向藥物治療，不進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)。8周后，運(yùn)動(dòng)康復(fù)組和對(duì)照組再次行CPET檢測(cè)和6MWT。所有患者在進(jìn)行CPET、6MWT和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練過(guò)程中，均有心血管醫(yī)師、運(yùn)動(dòng)治療師等專業(yè)人員在場(chǎng)，并備有急救藥品和設(shè)備，以確保安全。

1.2.1 CPET

采用104T型心肺功能檢測(cè)系統(tǒng)(瑞士SCHⅠLLER公司)，每天嚴(yán)格分級(jí)，多級(jí)定標(biāo)后用于臨床患者評(píng)估，按美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)遞增功率方案完成癥狀限制性CPET[11]。首先坐位完成靜息心電圖和靜態(tài)肺功能測(cè)定；然后在功率自行車上靜息3 min；以60 r/min無(wú)負(fù)荷熱身運(yùn)動(dòng)3 min；根據(jù)患者功能狀況預(yù)設(shè)功率自行車功率，遞增速率10～30 W/min，使患者在6～10 min內(nèi)達(dá)到癥狀限制性極限運(yùn)動(dòng)，獲得最大運(yùn)動(dòng)功率，繼續(xù)記錄恢復(fù)期5～10 min，試驗(yàn)結(jié)束。

將二氧化碳排出量與攝氧量數(shù)據(jù)作圖，V-slope法計(jì)算得出無(wú)氧閾(anaerobic threshold,AT)，即運(yùn)動(dòng)過(guò)程中二氧化碳排出量顯著高于攝氧量時(shí)的攝氧量10 s平均值[12-13]。

1.2.2 6MWT

6MWT是一種客觀評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)耐量的方法。運(yùn)動(dòng)康復(fù)組和對(duì)照組在治療前后均進(jìn)行6MWT，檢測(cè)6 min步行距離(6-Minute Walking Distance,6MWD)。試驗(yàn)前后記錄脈搏、呼吸頻率、Borg呼吸困難評(píng)分及脈氧飽和度等數(shù)據(jù)。在30 m走廊上，每隔1米設(shè)一標(biāo)記。囑患者盡最大努力行走，并用規(guī)范語(yǔ)言告知和鼓勵(lì)患者，結(jié)束時(shí)標(biāo)記停止位置，計(jì)算患者6MWD。試驗(yàn)過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)心絞痛、暈厥以及嚴(yán)重呼吸困難等不適感應(yīng)，立即暫停試驗(yàn)[14]。

1.2.3 個(gè)體化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案

根據(jù)每位患者CPET評(píng)估結(jié)果，制定個(gè)體化△50%功率強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)方案。運(yùn)動(dòng)方式：精準(zhǔn)功率自行車。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度：△50%功率=(無(wú)氧閾測(cè)定功率-功率遞增速率×0.75)/2+(極限運(yùn)動(dòng)測(cè)定功率-功率遞增速率×0.75)/2。運(yùn)動(dòng)時(shí)間：每天30 min，外加熱身運(yùn)動(dòng)(無(wú)功率負(fù)荷)和恢復(fù)運(yùn)動(dòng)(無(wú)功率負(fù)荷)各5 min，共計(jì)40 min。運(yùn)動(dòng)頻率：每周5 d。運(yùn)動(dòng)周期：連續(xù)共8周。蹬車過(guò)程中保持60 r/min的速率。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血壓、脈搏，密切觀察患者狀況變化[15]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

入選的PAH患者中，WHO心功能Ⅰ級(jí)14例，WHO心功能Ⅱ級(jí)17例，入組時(shí)患者6MWD均處于PAH危險(xiǎn)分層的低危險(xiǎn)組[1]。運(yùn)動(dòng)康復(fù)組和對(duì)照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMⅠ)、WHO心功能分級(jí)、6MWD、臨床分類和靶向藥物治療等比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 PAH組與正常組的一般資料和CPET參數(shù)比較

兩組間年齡、性別、身高和第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)百分比(FEV1/FVC)比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。PAH組體質(zhì)量、BMⅠ、FVC、FEV1、最大通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、AT、峰值心率(peak heart rate,HRpeak)、峰值收縮壓(peak systolic blood pressure,SBPpeak)、峰值負(fù)荷功率(peak load power,WRpeak)、VO2peak、峰值氧脈搏(peak oxygen pulse,VO2/HRpeak)、峰值心排量(peak cardiac output,COpeak)、峰值分鐘通氣量(ventilatory equivalent,VEpeak)、峰值潮氣末二氧化碳分壓(peak end-tidal carbon dioxide,PETCO2peak)、峰值脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2peak)、攝氧通氣效率峰值平臺(tái)(oxygen uptake efficiency plateau,OUEP)低于正常組(P＜0.05)，靜息心率(rest heart rate,HRrest)、峰值生理無(wú)效腔與潮氣量比值(peak dead space to tidal volume ratio,VD/VTpeak)、二氧化碳排出通氣效率最低值(minimum ventilatory equivalent for carbon dioxide,Lowest VE/VCO2)、二氧化碳排出通氣斜率(slope of ventilatory equivalent for carbon dioxide,VE/VCO2slope)均高于正常組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組PAH患者一般臨床資料比較

表2 PAH組與正常組的一般資料及CPET比較

2.3 治療前后運(yùn)動(dòng)康復(fù)組與對(duì)照組的CPET參數(shù)和6MWD比較

治療前，兩組CPET各參數(shù)及6MWD比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療后，對(duì)照組FEV1、MVV、[VO2peak (ml/min/kg)]、VO2/HRpeak下 降(P＜0.05)，其余各參數(shù)無(wú)顯著性變化(P＞0.05)；運(yùn)動(dòng)康復(fù)組FVC、FEV1、MVV、AT、SBPpeak、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak、VEpeak、PET-CO2peak、SpO2peak和6MWD均 增 加(P＜0.05)，F(xiàn)EV1/FVC、OUEP有升高趨勢(shì)但無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope降 低(P＜0.05)。治療后，與對(duì)照組比較，運(yùn)動(dòng)康復(fù)組FEV1/FVC、AT、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak和6MWD增 加(P＜0.05)；FVC、FEV1、MVV、SBPpeak、VEpeak、PETCO2peak、SpO2peak、OUEP有升高趨勢(shì)，VD/VTpeak、Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope有降低趨勢(shì)，但均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后運(yùn)動(dòng)康復(fù)組與對(duì)照組的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)及6MWD比較

3 討論

本研究表明，即使經(jīng)過(guò)積極規(guī)范靶向藥物治療，WHO心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)，癥狀不明顯的PAH患者，靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的整體心肺功能水平也明顯低于正常人。PAH患者肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引起彌散膜厚度增加，肺動(dòng)脈中膜肥厚、內(nèi)膜增殖和纖維化，以及管腔內(nèi)原位血栓形成等，使肺泡血流灌注不足，肺通氣/灌注不匹配，導(dǎo)致通氣效率下降[16]；右心后負(fù)荷增加出現(xiàn)室間隔左移、右心功能下降，肺血管阻力增加，左心回流血量減少，進(jìn)而心輸出量和射血分?jǐn)?shù)下降，導(dǎo)致體循環(huán)障礙，均可引起患者組織相對(duì)缺氧，心肺功能儲(chǔ)備降低[8,17]。

AT反映人體的運(yùn)動(dòng)耐量；VO2peak確定患者最大有氧代謝功能，反映受試者整體功能狀態(tài)；心排量、氧脈搏反映心臟每次射血的供氧能力；PETCO2、SpO2、OUEP、Lowest VE/VCO2與VE/VCO2slope等反映通氣效率和血流灌注的匹配情況[18]。其中VO2peak (ml/min/kg)與VE/VCO2slope是PAH患者惡化死亡風(fēng)險(xiǎn)分層的量化指標(biāo)[5]。本研究顯示，PAH患者各核心參數(shù)與正常人比較差異均明顯，而FEV1/FVC變化不大。PAH患者主要為限制性通氣障礙，F(xiàn)EV1與FVC成比例下降，F(xiàn)EV1/FVC正常[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，在性別、年齡、身高均等同的條件下，PAH患者體質(zhì)量降低，BMⅠ隨之下降。有研究同樣指出ⅠPAH患者BMⅠ偏低，可能與PAH疾病本身和/或服用藥物治療相關(guān)[20]。具體原因及其對(duì)PAH患者心肺功能儲(chǔ)備和運(yùn)動(dòng)耐量的影響值得進(jìn)一步研究探討。

采用個(gè)體化△50%功率強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)方案對(duì)PAH患者進(jìn)行為期8周的康復(fù)治療后，患者的靜態(tài)肺功能有改善，通氣效率較前好轉(zhuǎn)，心肺功能儲(chǔ)備及運(yùn)動(dòng)耐量提高。其中與PAH患者危險(xiǎn)分層密切相關(guān)的VO2peak(ml/min/kg)與VE/VCO2slope等指標(biāo)均有明顯改善。而對(duì)照組中，患者CPET各參數(shù)及6MWD變化不明顯，甚至部分出現(xiàn)降低，可見(jiàn)單純靶向藥物治療并不能持續(xù)增強(qiáng)PAH患者的整體心肺功能。

近10余年來(lái)，隨PAH靶向藥物治療取得較大進(jìn)展，PAH患者臨床癥狀減輕明顯，預(yù)后較前好轉(zhuǎn)，生存率有所提高，但患者后期仍普遍存在進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)耐量降低[21]。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，患者肺動(dòng)脈壓增加，肺血管阻力升高，導(dǎo)致氣體交換減少；同時(shí)右心室不能隨機(jī)體需要增加心輸出量，右心功能障礙加重，最終導(dǎo)致左室心輸出量亦明顯減少，加重PAH患者的勞累癥狀，運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)一步下降[7,9]。PAH患者在藥物治療的基礎(chǔ)上采用低、中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，有利于減輕患者癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力[6,22]。原因可能為，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)改善患者肌肉代謝與纖維結(jié)構(gòu)，使肌纖維從Ⅱx型轉(zhuǎn)化為Ⅱa型，并增加Ⅰ型纖維的表面積，從而提升機(jī)體的有氧閾值，增強(qiáng)細(xì)胞氧化酶活性，加大運(yùn)動(dòng)耐量[23-24]。另外，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還可抑制PAH右心室室壁及肺動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)重塑，改善肺血流動(dòng)力學(xué)，減輕右心室舒張末壓力，進(jìn)而提高機(jī)體運(yùn)動(dòng)能力[25]。

本研究中運(yùn)動(dòng)康復(fù)組所采用的△50%功率強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)處方，其運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度處于AT之上，按VO2peak百分比劃分屬?gòu)?qiáng)度較高的次極量強(qiáng)度[26]。此種強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增加肌肉和線粒體數(shù)量，提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的敏感性，降低心臟負(fù)荷；另可增強(qiáng)骨骼肌的氧化能力，降低乳酸生成，從而改善患者通氣需求；而無(wú)氧閾以下強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)則不能達(dá)到預(yù)期的康復(fù)效果[27-29]。與中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相比，△50%功率強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療在保障安全前提下，能更有效地提高慢性心力衰竭患者的心肺功能[15]。本研究運(yùn)動(dòng)康復(fù)組在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療的過(guò)程中，未出現(xiàn)明顯呼吸困難、胸痛、咯血、頭痛、頭昏與暈厥等不良反應(yīng)，更未發(fā)生急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、惡性心律失常以及猝死等嚴(yán)重不良事件，提示本方案對(duì)病情穩(wěn)定的PAH患者安全性較好。

PAH患病率相對(duì)較低，入選時(shí)患者依從性較差，導(dǎo)致本研究樣本量較小，且不易達(dá)到理想狀態(tài)下的隨機(jī)雙盲標(biāo)準(zhǔn)，存在一定的局限性。在隨后的研究中，可結(jié)合本次研究所顯示的康復(fù)效果，提高患者參與積極性，增加樣本量，并與其他訓(xùn)練方案進(jìn)行比較，進(jìn)一步探討本方案優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，經(jīng)規(guī)范靶向藥物治療病情已穩(wěn)定的PAH患者，心肺功能整體水平仍然低于正常人；基于CPET制定個(gè)體化適度運(yùn)動(dòng)處方能安全而有效地提高PAH患者的心肺功能儲(chǔ)備及運(yùn)動(dòng)耐量。