楊琦 林輝 呂海濤 吳國(guó)水 郭航遠(yuǎn) 池菊芳

急性心肌梗死是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生血管管腔急性閉塞，使相應(yīng)的心肌發(fā)生嚴(yán)重而持久的缺血（＞20min），導(dǎo)致局部心肌急性壞死[1]。心室重構(gòu)作為急性心肌梗死的后續(xù)改變，是疾病預(yù)后不良的主要原因之一[2-3]。隨著心臟介入治療技術(shù)的發(fā)展和藥物治療的優(yōu)化，急性心肌梗死患者住院7d病死率有所下降，但總體情況仍不容樂觀，仍有部分患者因?yàn)楦鞣N原因未能及時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建或者重建效果不佳，后期出現(xiàn)心臟擴(kuò)大，心力衰竭。故如何在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上尋找新的治療方法來減輕心肌梗死后心室重構(gòu)，是亟需解決的問題。祖國(guó)醫(yī)藥在治療心血管疾病方面有著悠久的歷史。“瓜蔞薤白半夏湯”出自《金匱要略》，現(xiàn)今仍運(yùn)用于臨床心血管疾病的治療，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，但多用于治療心絞痛，在心肌梗死方面使用較少。本研究旨在探討該方對(duì)急性心肌梗死后心室重構(gòu)及炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2017年3月至2018年3月本院收治的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者 68 例，年齡49～86（60.73±7.59）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法，將上述患者分為觀察組和對(duì)照組，各34例，所有患者隨訪3個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)作急性心肌梗死并行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療；（2）診斷符合 2015 年急性 STEMI診斷和治療指南[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并感染；（2）嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克，心臟瓣膜疾病，心肌??；（3）嚴(yán)重肝、腎疾病或惡性腫瘤；（4）妊娠、哺乳期婦女；（5）不同意參與研究或無法進(jìn)行隨訪的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均同意或授權(quán)代理人同意簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基線資料的收集 收集兩組患者的合并癥（如高血壓、糖尿病等病史）、血脂情況[低密度脂蛋白 膽 固 醇 （low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）]、入院時(shí)心臟損傷標(biāo)志物[肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）及心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cT-nI）]、用藥情況等。

1.2.2 治療方法 對(duì)照組患者接受阿司匹林100mg/d（商品名：拜阿司匹林，北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100mg/片，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 J20171021），氯吡格雷75mg/d（商品名：波立維，杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司，規(guī)格：75mg/片，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090），阿托伐他汀20mg/d（商品名：立普妥，大連輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20mg/片，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408），口服，根據(jù)患者情況使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）和β-受體阻滯劑等。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，接受瓜蔞薤白半夏湯治療，患者從入院后第2天開始服用瓜蔞薤白半夏湯。藥方：栝蔞實(shí)12克，薤白、半夏各9克，黃酒適量[5]。所有處方均請(qǐng)本院中藥房代煎，真空包裝，每劑2包，每包150ml，2次/d，飯后溫服，服用6周。

1.2.3 各指標(biāo)檢測(cè)方法 （1）N末端B型腦鈉肽前體 （N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）測(cè)定：入院時(shí)即刻、STEMI發(fā)病1周和3個(gè)月，采外周靜脈血，利用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）測(cè)定血漿NT-proBNP水平。（2）入院即刻、STEMI發(fā)病1周和3個(gè)月留取患者外周血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素 1（interleukin-1，IL-1）、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶 9（matrix metalloprotease 9，MMP-9）。（3）采用彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦IE33）測(cè)定入院后24h內(nèi)、STEMI發(fā)病1周和3個(gè)月所有患者的心功能，包括左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。由2位專職心臟超聲醫(yī)生進(jìn)行操作，且對(duì)患者分組不知情。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 見表1。

由表1可見，治療前，兩組患者性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病及血脂水平（LDL-C、HDL-C、TC和TG）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者的用藥情況、入院時(shí)心臟損傷標(biāo)志物（CK-MB及cTnI）以及冠狀動(dòng)脈病變情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者血漿NT-proBNP、炎癥因子水平的比 較 見表2。

表2 兩組患者血漿NT-proBNP、炎癥因子水平的比較

由表2可見，治療前，兩組患者NT-proBNP、TGF-β、TNF-α、IL-1和MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后1周，與對(duì)照組比較，觀察組 NT-proBNP、TGF-β、TNF-α、IL-1 和MMP-9水平均下降（均P＜0.05）。同時(shí)，治療后3個(gè)月，觀察組上述各炎癥因子水平仍低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者心功能指標(biāo)比較 見表3。

表3 兩組患者心功能指標(biāo)比較

由表3可見，治療前，兩組患者LVEF，LVEDV和LVESV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后1周，與對(duì)照組比較，觀察組LVEF增加，LVEDV和LVESV下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；同時(shí)，治療后3個(gè)月，觀察組LVEF仍高于對(duì)照組，而觀察組LVEDV和LVESV均較對(duì)照組降低（均P＜0.05）。

3 討論

在中醫(yī)理論中心肌梗死屬于“胸痹”范疇。近年來多個(gè)研究就治療胸痹的經(jīng)典方劑——瓜蔞薤白半夏湯或加味從單藥藥理、湯藥機(jī)制和治療心絞痛等多個(gè)方面進(jìn)行了研究。但有關(guān)其治療急性心肌梗死的研究較少，仍需進(jìn)一步證實(shí)。本研究旨在利用超聲測(cè)量心肌梗死后心功能，同時(shí)檢測(cè)血漿中炎癥因子的水平，觀察瓜蔞薤白半夏湯對(duì)心肌梗死后心功能恢復(fù)以及相關(guān)炎癥因子的影響，推測(cè)該方可能的作用機(jī)制。

急性心肌梗死后左心室重塑可分為早期和晚期重塑，前者主要是指梗死區(qū)重塑，后者則指非梗死區(qū)重塑。在急性心肌梗死后6周內(nèi)，梗死膨展、心室整體擴(kuò)張和幾何形態(tài)改變一起構(gòu)成早期重塑期，6周至1年的進(jìn)行性心室擴(kuò)張則稱為晚期重塑期[6-7]。White等[8]首先發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死后左心室擴(kuò)大是預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，LVEDV、LVESV與LVEF一樣均能預(yù)測(cè)急性心肌梗死后的死亡，其中LVESV的預(yù)測(cè)作用最強(qiáng)，甚至強(qiáng)于冠狀動(dòng)脈病變的程度。本研究發(fā)現(xiàn)在治療后1周以及治療后3個(gè)月，觀察組LVEF較對(duì)照組明顯升高，LVEDV、LVESV較對(duì)照組下降，這與石秋菊等[9-11]的研究結(jié)果一致。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瓜蔞薤白半夏湯有助于增強(qiáng)心肌收縮力，降低心室擴(kuò)大程度，提升患者心功能，對(duì)改善心室早期和晚期重構(gòu)均有一定效果，但是上述研究均未進(jìn)一步探討瓜蔞薤白半夏湯改善心肌梗死患者心功能的可能機(jī)制。

除超聲心動(dòng)圖指標(biāo)以外，BNP亦與急性心肌梗死患者左心室重塑和預(yù)后有關(guān)[12]，在心室負(fù)荷增加，心室擴(kuò)大的刺激下，BNP快速分泌，其分泌量與左心室功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13-15]。急性心肌梗死后心肌細(xì)胞損傷，cTnI釋放入血，血液中濃度升高并維持6～10d，而CK-MB診斷心肌梗死的特異度也很高，故臨床上已將兩者的檢測(cè)作為診斷心肌梗死的重要指標(biāo)[16]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該方具有一定的心肌保護(hù)作用，能夠降低血漿中CK-MB、cT-nI水平，同時(shí)檢測(cè)高敏C反應(yīng)蛋白、BNP水平，發(fā)現(xiàn)均顯著下降[16]。本研究將NT-proBNP作為檢測(cè)指標(biāo)，在心室擴(kuò)張的刺激下，proBNP在蛋白酶的作用下裂解成BNP和NT-proBNP。NT-proBNP不具有活性，有著在體外穩(wěn)定，在血液中濃度高的特點(diǎn)，其水平不受體位、日?；顒?dòng)、腦啡肽酶抑制劑等的影響，也不存在一天中明顯波動(dòng)的情況，是較好的檢測(cè)指標(biāo)。本次研究納入68例STEMI患者，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后，NT-proBNP顯著升高，提示心室擴(kuò)大，而經(jīng)治療后，兩組NT-proBNP水平均有下降，但中西醫(yī)結(jié)合治療能夠進(jìn)一步降低患者血中的NT-proBNP水平，與心臟超聲結(jié)果一樣提示瓜蔞薤白半夏湯能夠減輕心肌梗死后心室的進(jìn)行性擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)，給該方在心肌梗死方面的療效提供了臨床證據(jù)。

目前研究認(rèn)為心肌梗死后心室重構(gòu)受一系列神經(jīng)、體液因素的調(diào)節(jié)，與炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、細(xì)胞凋亡及自噬等密切相關(guān)，其相互之間發(fā)揮著促進(jìn)或抑制的交叉作用[17]。心肌梗死后心肌細(xì)胞受損，炎癥反應(yīng)激活釋放大量炎癥因子，之后巨噬細(xì)胞合成TGF-β1，通過TGF-β1/Smads信號(hào)通路調(diào)節(jié)纖維化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，參與心室重構(gòu)[18]。心室重構(gòu)過程中有多種細(xì)胞因子參與，這些致炎細(xì)胞因子與心肌梗死后不良臨床預(yù)后有關(guān)，其中比較重要的有TNF-α 和 IL-1[1-2，19]。MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)降解的驅(qū)動(dòng)力量，有資料顯示MMPs活性增高與急性心肌梗死后心室擴(kuò)張的發(fā)生有關(guān)[20]。既往已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯能夠降低心絞痛患者血漿TNF-α、IL-1和MMP-9水平[21-23]，但有關(guān)該方對(duì)急性心肌梗死后炎癥因子水平影響的研究鮮有報(bào)道。因此，本研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，觀察組TNF-α、IL-1、TGF-β與MMP-9水平降低，結(jié)合既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)結(jié)果[16]，表明瓜蔞薤白半夏湯改善心室重構(gòu)的可能機(jī)制是減少心肌梗死后的炎癥反應(yīng)。

本研究也存在一定局限性。首先隨訪時(shí)間較短，尚不能全面評(píng)估瓜蔞薤白半夏湯對(duì)晚期心室重塑的影響；其次研究納入病例數(shù)較少，此次實(shí)驗(yàn)納入對(duì)象為急性STEMI并行PCI術(shù)的患者,未將行藥物保守治療的患者納入實(shí)驗(yàn)，該方對(duì)心肌梗死未行再灌注治療患者的療效是否與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近，筆者未行進(jìn)一步研究；再者瓜蔞薤白半夏湯作為湯劑存在服藥不便利的缺點(diǎn)，患者依從性不佳，給實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)帶來一定誤差。下一步，筆者將針對(duì)具體的某一炎癥信號(hào)通路，進(jìn)行深入挖掘，研究該方可能的抗炎機(jī)制。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用瓜蔞薤白半夏湯能夠有效恢復(fù)心肌梗死后的心功能，一定程度上逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，其作用機(jī)制可能是抑制急性心肌梗死相關(guān)炎癥反應(yīng)。