胡歆雅，梁玉清，曾亞莉，王 剛,梁 毅*

(1 中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京 210000;2 科睿唯安，倫敦 SE18EZ)

藥物警戒(pharmacovigilance，PV)一詞的詞根來源于希臘語Pharmakon(“藥用物質(zhì)”的意思)和拉丁語Vigilia(“保持警惕”的意思)。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其定義為“與發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能的藥物問題有關(guān)的科學研究和活動[1]”。1961年，“沙利度胺海豹胎兒事件”的發(fā)生，反映出藥品安全性監(jiān)管方面的諸多問題，引起世界各國對動實驗的可靠性以及藥品上市后監(jiān)測的重要性的關(guān)注與思考。1970年，WHO成立了藥物監(jiān)測中心(WHO Drug Monitoring Centre)，1978年遷移至烏普薩拉，并更名為世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心，簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心(Uppsala Monitoring Centre，UMC)。自此，國際藥品監(jiān)管制度發(fā)生了巨大變化，藥品安全性監(jiān)測活動變得系統(tǒng)化、組織化和規(guī)范化。歐盟自2012年7月執(zhí)行新版藥物警戒法規(guī)，至今已形成了相當完備的藥物警戒制度。而我國于2019年8月頒布新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱“新《藥品管理法》”，下同)，將藥物警戒制度寫入法律。目前來講，我國藥物警戒制度建設(shè)仍在探索階段，需要借鑒先進的藥物警戒理念與方法。因此，本文將中歐藥物警戒制度進行比較，通過法律框架、監(jiān)管范圍、機構(gòu)設(shè)置和數(shù)據(jù)庫建設(shè)方面的比較分析，剖析我國藥物警戒制度現(xiàn)狀，為其進一步發(fā)展提出建議。

1 法律框架

1998年，中國開始建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告制度，鼓勵企業(yè)自主上報藥品不良反應(yīng)。2004年3月原國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部共同頒布《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(局令第7號)。2011年，《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(簡稱“81號令”，下同)發(fā)布，正式規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)報告藥品不良反應(yīng)以及藥品監(jiān)管部門在藥品不良反應(yīng)監(jiān)管中所承擔的責任和義務(wù)，詳細說明了藥品不良反應(yīng)報告、定期安全性更新報告(PSUR)和重點監(jiān)測的要求[2]。2017年，中國正式加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)，開始逐步適用ICH指導原則，藥物不良反應(yīng)的報告和電子傳輸開始與國際接軌。2018年，《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》(簡稱“66號公告”，下同)正式發(fā)布，明確藥品上市許可持有人(簡稱“持有人”，下同)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系、及時報告藥品不良反應(yīng)、加強不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析評價及采取有效的風險控制措施的主體責任，進一步完善了我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度。2019年，新《藥品管理法》正式將藥物警戒制度立法，規(guī)定“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進行監(jiān)測、識別、評估和控制”，我國對藥物警戒工作的重視程度進一步提升，藥物警戒制度的建設(shè)與發(fā)展開始進入新篇章。中國藥物警戒制度相關(guān)的主要文件見表1。

表1 中國藥物警戒制度相關(guān)的主要文件

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報數(shù)據(jù)庫

1965年1月，歐盟理事會頒布第65/65號(EEC)指令，標志歐盟藥事立法的開始。2001年，歐盟頒布第2001/83號(EC)指令，統(tǒng)一了人用藥品相關(guān)的規(guī)定，專門設(shè)置第9章規(guī)定藥物警戒的總體要求。2010年通過的第2010/84號(EU)指令和第1235/2010號(EU)法規(guī)，于2012年7月正式生效，修訂后的藥物警戒法規(guī)對歐盟藥物警戒制度進行了實質(zhì)性的更新，完善了關(guān)于藥品上市后監(jiān)測的法律體系，明確了藥品主管機構(gòu)和持有人的分工和責任[3]。2012年，歐盟頒布了第2012/26號(EU)指令和第1027/2012號(EU)法規(guī)，提高了藥物警戒制度的執(zhí)行要求，特別是對藥品安全性問題的及時通知和評估。同年，為支持新法的實施，歐盟制定了《藥物警戒實踐指南》(Good Pharmacovigilance Practices，GVP)，為藥物警戒工作的開展提供了一整套的指南。歐盟藥物警戒制度立法的主要文件見表2。GVP共包括16個模塊(見表3)，涵蓋藥物警戒的主要方面，目前已制定完成，其中模塊編號Ⅺ、Ⅻ、和因有其他指導文件替代而保持無效狀態(tài)[4]。

表2 歐盟藥物警戒制度立法的主要文件

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報數(shù)據(jù)庫

表3 歐盟GVP模塊介紹

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報數(shù)據(jù)庫

2 監(jiān)管范圍

第81號令規(guī)定了我國藥品不良反應(yīng)的報告范圍，即合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。2018年，66號公告的發(fā)布擴大了報告范圍，規(guī)定按照可疑即報的原則，上報患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)且無法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)。因此，我國藥物警戒的監(jiān)管范圍也隨之擴大，包括藥品上市后研究、風險管理計劃、藥品不良反應(yīng)信息收集和反饋、監(jiān)測數(shù)據(jù)定期分析評價等方面[5]。我國無菌藥品警戒監(jiān)測范圍的擴大，一方面了擴大藥品不良反應(yīng)的收集規(guī)模，提升了藥品安全性方面的監(jiān)管質(zhì)量；另一方面也讓持有人從被動方轉(zhuǎn)為主動方，通過建立自身的藥物警戒體系，自發(fā)向藥監(jiān)部門報告，提高了藥監(jiān)部門處理藥品風險的效率。

歐盟在2010年發(fā)布了第2010/84號(EU)指令，將藥品不良反應(yīng)的定義擴大為用藥后出現(xiàn)的有害和非預期反應(yīng)。這一舉措不僅擴大了藥品不良反應(yīng)的上報范圍，增加了藥品不良反應(yīng)的報告數(shù)量，也提高了藥物警戒數(shù)據(jù)分析結(jié)果的質(zhì)量。目前，歐盟藥物警戒的監(jiān)管范圍涉及藥品關(guān)鍵信息的收集、數(shù)據(jù)和信息的分析理解、維護公眾健康的監(jiān)管活動以及與利益相關(guān)方的溝通4個領(lǐng)域，包括風險管理計劃、PSUR、患者和醫(yī)護人員的不良反應(yīng)報告、藥物警戒系統(tǒng)主文件(PSMF)、藥品信號檢測等一系列行為[6]。這種嚴密的藥品監(jiān)測，能夠讓主管部門及時干預并盡可能減少與使用藥物相關(guān)的不良反應(yīng)或潛在風險的發(fā)生。

3 機構(gòu)設(shè)置

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(NCADRM)，該機構(gòu)承擔了國家藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測資料的收集、評價、反饋和上報，以及全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)和維護等職責。截至2011年末，我國已經(jīng)建立34個省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心和333個地市級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，形成了從國家到縣級的四級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。由于我國國土遼闊，人口眾多，醫(yī)療機構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)遍布各地，因此這種層級分明，層層上傳信息的機構(gòu)設(shè)置能夠適應(yīng)我國的基本國情[7]。

歐盟的藥物警戒工作機構(gòu)是藥物警戒風險評估委員會(PRAC)。2010年，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)為加強歐洲藥品的安全性監(jiān)測，根據(jù)藥物警戒立法正式成立了PRAC。PRAC是EMA負責評估及監(jiān)測人用藥物安全事務(wù)的科學委員會。它由成員國監(jiān)管機構(gòu)的藥物安全專家、歐洲委員會提名的科學專家以及患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員的代表組成[8]，主要負責與不良反應(yīng)風險相關(guān)的檢測、評估、建議和溝通，在藥品安全性評價方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。PRAC的獨立設(shè)置既使自身成為藥品監(jiān)管系統(tǒng)中最先進的部分，也保證了歐洲藥品的安全性和有效性。

4 數(shù)據(jù)庫建設(shè)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，作為我國的藥物警戒數(shù)據(jù)庫，目前設(shè)有持有人報告、醫(yī)療機構(gòu)/經(jīng)營企業(yè)報告、監(jiān)測機構(gòu)管理3個入口。2018年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到149.9萬份《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》。1999～2018年累計收到1368萬份《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》，其中86.8%的報告來自醫(yī)療機構(gòu)，來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告僅占5.1%。該系統(tǒng)目前僅持有人、醫(yī)療機構(gòu)和監(jiān)管機構(gòu)能夠查詢使用；公眾沒有訪問權(quán)限，因此無法獲取藥品不良反應(yīng)相關(guān)的信息。目前，公眾僅能通過《藥品不良反應(yīng)信息通報》獲知我國上報的藥品不良反應(yīng)信息，但該通報發(fā)布時間無規(guī)律且自2010年后每年發(fā)布的期數(shù)明顯減少[10]。

EudraVigilance，作為歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫，是EMA用于監(jiān)測所有已上市藥品和臨床試驗中研究藥品安全性的工具。根據(jù)第726/2004號(EU)法規(guī)，與EudraVigilance相關(guān)的活動主要包括：藥品不良反應(yīng)報告的收集與處理(包括醫(yī)學文獻檢索到的報告)、歐盟所有批準藥品信息數(shù)據(jù)庫的維護和更新、風險信號的識別[11]。2017年11月12日，EMA發(fā)布新的EudraVigilance系統(tǒng)，增強了疑似不良反應(yīng)報告和分析功能。2018年，EudraVigilance共收集201.6萬份上市后疑似不良反應(yīng)報告，擁有超過1450萬份個例藥品不良反應(yīng)報告(ICSRs)。目前，歐洲地區(qū)公眾可以訪問EudraVigilance數(shù)據(jù)庫，并查詢和下載病例列表和病例報告表格。其他利益相關(guān)方，包括上市許可持有人、監(jiān)管機構(gòu)、醫(yī)療機構(gòu)等都可以在一定權(quán)限內(nèi)訪問該數(shù)據(jù)庫，獲得各自需要的信息。

人工智能，作為近年新興技術(shù)，針對來自藥物警戒遇到的挑戰(zhàn)，目前已經(jīng)有相關(guān)解決方案。主要挑戰(zhàn)包括：信息及時跟蹤、管理和監(jiān)控所有利益相關(guān)者、縮短上報監(jiān)管機構(gòu)時間、制定行動方案優(yōu)先級、把控安全趨勢、全面的審計準備工作等。

5 中歐藥物警戒制度的比較

通過比較上述中國和歐盟的藥物警戒制度現(xiàn)狀，可以發(fā)現(xiàn)：第一，在法律框架方面，中國藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)正處于快速更新的節(jié)奏中，特別是在66號公布發(fā)布之后；但相關(guān)法規(guī)過于碎片化，缺乏系統(tǒng)的藥物警戒指導文件。第二，在監(jiān)管范圍方面，中國從之前的“狹義”藥品不良反應(yīng)擴大為使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)且無法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)，依然側(cè)重于上市后監(jiān)測，與歐盟覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒還存在差距。第三，在機構(gòu)設(shè)置方面，基于中國國情的“地方模式”缺乏地方與地方的信息交流以及中央與地方的聯(lián)系和有效溝通。第四，在數(shù)據(jù)庫建設(shè)方面，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，除了收集不良反應(yīng)報告的基礎(chǔ)功能，缺乏進一步的數(shù)據(jù)分析、預警功能和相應(yīng)的風險防控，同時沒有足夠公開的訪問權(quán)限設(shè)置。

6 對我國藥物警戒制度建設(shè)的建議

6.1 建立系統(tǒng)的藥物警戒制度框架

歐盟GVP為藥物警戒的開展提供了一整套的指南，我國66號公告可以看做是建立該指南的探索，要求持有人建立藥物警戒系統(tǒng)，設(shè)立專門的人員負責執(zhí)行和管理。在此，建議我國參照歐盟GVP，結(jié)合現(xiàn)有法律法規(guī)，從藥物警戒體系建設(shè)、藥物警戒人員要求和培訓、藥物警戒文件管理、藥物警戒審核等方面，制定一部既與國際接軌又符合中國實際的藥物警戒實踐指南。除了指導上市許可持有人之外，該指南還應(yīng)明確藥監(jiān)部門及其下屬部門的職責，明確醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)和個人在藥物警戒活動中的輔助作用。

6.2 形成覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒制度

藥物警戒貫穿藥品發(fā)展的始終，涵蓋從藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測及評價、直至最后的撤市或淘汰的整個藥品生命周期。目前，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)負責藥品上市前研究，包括藥品注冊、臨床試驗登記等；國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心負責藥品不良反應(yīng)的收集和報告、上市后藥品安全性監(jiān)測及評價。也就是說，我國臨床試驗和上市后監(jiān)測存在斷層現(xiàn)象。一方面，建議我國制定關(guān)于藥品上市前安全性研究的指南，開通藥品風險的上報渠道，及時發(fā)現(xiàn)藥品的潛在風險。另一方面，建議我國加強藥品上市前研究和上市后監(jiān)測的安全性方面的數(shù)據(jù)交流，實現(xiàn)數(shù)據(jù)互通；同時，適當調(diào)整機構(gòu)職能，實現(xiàn)覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒制度。

6.3 完善我國藥物警戒數(shù)據(jù)庫

建議我國借鑒歐盟EudraVigilance數(shù)據(jù)庫的先進功能，以及應(yīng)用人工智能等先進技術(shù)，通過收集藥品全生命周期的安全性信息，加強監(jiān)測藥品安全問題的能力，提高數(shù)據(jù)分析效率，優(yōu)化不良反應(yīng)報告程序。該數(shù)據(jù)庫為藥監(jiān)部門、企業(yè)及其他利益相關(guān)者提供更有效的系統(tǒng)的同時，也要求解決藥監(jiān)部門地方與地方的信息交流以及中央與地方的聯(lián)系和有效溝通問題。藥品收集數(shù)據(jù)的全面性和完整性有助于藥監(jiān)部門早期發(fā)現(xiàn)并及時評估新的藥物不良反應(yīng)或已知藥物不良反應(yīng)的新變化(如頻率或嚴重程度的改變)，及時通知相關(guān)利益者，將藥品安全性的風險降到最低。在權(quán)限訪問方面，建議我國不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)適當開放數(shù)據(jù)庫的權(quán)限，供公眾查詢信息，而不是讓藥品安全數(shù)據(jù)和信息僅僅面向醫(yī)療機構(gòu)、企業(yè)和監(jiān)管部門。