羅蓓，蒙碧輝，黃松

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發(fā)生發(fā)展與糖尿病病程密切相關(guān)。陳霞琳等［1］研究顯示，糖尿病病程5～10年者DR發(fā)生率為42.86%，10年以上者為75.81%。但2型糖尿病治療前視網(wǎng)膜檢查正常，治療后數(shù)個月即出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變并進行性惡化者文獻報道較為少見。本文隨訪1例2型糖尿病患者4年余，初診時以胰島素短期強化治療，6個月后即發(fā)生視網(wǎng)膜病變且進度迅速，現(xiàn)將其臨床特點、診療經(jīng)過進行總結(jié)，結(jié)合文獻探討其可能的發(fā)病機制，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 病例介紹

患者，男，34歲，因多飲、多尿伴體質(zhì)量下降半年于2014-03-12到廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，查空腹血糖21.71 mmol/L收住院。否認高血壓史，既往嗜煙、酒，病后已戒。家族中父母及兄弟姐妹無糖尿病史。無家族遺傳病史。查體：血壓 125/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，身高 162 cm，體質(zhì)量 80 kg，腰圍 101 cm，體質(zhì)指數(shù)（BMI）30.48 kg/m2，其他無異常。

入院完善相關(guān)檢查：餐后 2 h 血糖 27.21 mmol/L，糖化血紅蛋白10.3%。血脂：總膽固醇4.8 mmol/L（參考值：3.1～5.2 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇 2.54 mmol/L（參考值：2.70～3.10 mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇 1.09 mmol/L（參考值：1.16～1.42 mmol/L），三酰甘油 3.62 mmol/L（參考值 0.56～1.70 mmol/L）。腎功能：尿酸 499 μmol/L（參考值：204～428 μmol/L），其他指標無異常。肝功能、凝血功能無異常，甲狀腺功能無異常，生長激素?zé)o異常。胰島自身抗體：抗胰島細胞抗體（ICA）陰性，抗胰島素IgG抗體（IAA）陰性，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）陰性。C肽釋放試驗：0、30、60、120、180 min C 肽分別為 1.81、2.22、3.15、4.80、3.88 ng/ml，內(nèi)源性胰島素分泌峰值延后，提示胰島功能下降，符合2型糖尿病性改變。尿常規(guī)：酮體陰性，24 h尿清蛋白27.9 mg。雙側(cè)頸動脈超聲和雙下肢動脈超聲檢查無異常。眼底照相結(jié)果無異常（見圖1），肌電圖/誘發(fā)電位檢查無異常。入院診斷：代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖癥、血脂代謝異常、高尿酸血癥。

初期治療措施：患者為新發(fā)2型糖尿病，根據(jù)2017年版中國2型糖尿病防治指南，糖化血紅蛋白10.3%（＞9.0%），空腹血糖21.71 mmol/L（＞11.1 mmol/L），有多飲、多尿癥狀，體質(zhì)量下降，有胰島素強化治療適應(yīng)證［2］，予胰島素泵（門冬胰島素）強化降糖治療5 d，胰島素總量48.2～50.6 U/d。血糖控制達標后撤泵改為皮下注射門冬胰島素（三餐前各8 U）+地特胰島素（睡前12 U）+二甲雙胍片0.5 g（3次/d）。監(jiān)測空腹血糖 5.3～6.2 mmol/L，餐后 2 h 血糖 7.7～9.6 mmol/L，帶藥出院，門診隨訪。

患者出院后堅持按照以上治療方案控制血糖，監(jiān)測血糖控制良好，出院后6個月逐漸出現(xiàn)明顯視力下降，2014-09-22眼底照相提示雙眼底出血。眼底熒光造影（FFA）結(jié)果提示雙眼視網(wǎng)膜病變，具體改變?nèi)缦拢河已墼煊霸缙诳梢娨暰W(wǎng)膜廣泛分布點狀血管瘤樣強熒光；視盤表面及其周圍可見團狀強熒光；視網(wǎng)膜后極至中周部廣泛分布大片無灌注區(qū)；部分視網(wǎng)膜靜脈呈串珠樣改變；視網(wǎng)膜血管末梢擴張，通透性增強；隨時間延長，視網(wǎng)膜血管末梢及強熒光均增強，熒光素滲漏，晚期示視網(wǎng)膜后極部呈斑駁樣團塊樣片狀強熒光。左眼造影檢查示視網(wǎng)膜后極至中周部廣泛點狀視網(wǎng)膜前遮蔽熒光（出血），其他改變與右眼大致相同。眼底造影診斷：雙眼DR（增殖期，見圖2）。

患者從2014-09-23開始分期進行雙眼激光光凝治療。當天檢查空腹血糖 6.2 mmol/L，餐后 2 h 血糖 8.8 mmol/L，糖化血紅蛋白7.5%，BMI 28.9 kg/m2。降血糖方案調(diào)整為二甲雙胍1.5 g/d，格列美脲2 mg/d，羅格列酮4 mg/d。監(jiān)測血糖、血脂均控制良好。

2015年12月突然出現(xiàn)右眼視力下降，于2016-02-20返院復(fù)查眼底照相示右眼視網(wǎng)膜脫離，左眼為激光光凝術(shù)后表現(xiàn)（見圖 3）。查體：血壓 118/85 mm Hg，體質(zhì)量 65 kg，BMI 24.76 kg/m2，腰圍 90 cm。右眼視力為 0，左眼視力 0.8?？崭寡?5.3 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.8 mmol/L?？偰懝檀?2.75 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.47 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.96 mmol/L，三酰甘油1.45 mmol/L。住院行右眼玻璃體切割術(shù)（PPV）、復(fù)雜網(wǎng)膜修補術(shù)，硅油填充，前膜剝離術(shù)。術(shù)后右眼視力未能恢復(fù)，左眼視力維持原狀。出院后繼續(xù)用藥如下：格列齊特緩釋片30 mg/d（1次/d）、二甲雙胍腸溶片0.25 g（3次/d）、阿托伐他汀鈣片10 mg/d（1次/d）、阿司匹林腸溶片0.1 g/d（1 次 /d）。

2018-03-02隨訪，患者空腹血糖5.1 mmol/L，餐后2 h血糖 6.8 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.2%，BMI 23.6 kg/m2。右眼失明，左眼視力未再下降。

2 討論

2002年國際眼病學(xué)會制定了DR分級標準［3］。非增殖性DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）分為 3 級。輕度：僅有微動脈瘤。中度：微動脈瘤，存在中度NPDR表現(xiàn)。重度：出現(xiàn)下列任何一種改變，但無增殖性DR（PDR）表現(xiàn)：（1）在4個象限中都有多于20處視網(wǎng)膜內(nèi)出血；（2）在2個以上象限中有靜脈串珠樣改變；（3）在1個以上象限中有明顯的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。出現(xiàn)以下1種或多種改變者為PDR：新生血管形成、玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血。

圖1 2014-03-14治療前眼底照相未見異常Figure 1 No abnormalities were found in pre-treatment fundus photography performed on 14 March 2014

圖2 2014-09-22眼底熒光造影示增殖性視網(wǎng)膜病變Figure 2 FFA performed on 22 September 2014 showed proliferative retinopathy

圖3 2016-02-20眼底照相示右硅油眼，左眼視網(wǎng)膜光凝術(shù)后改變Figure 3 Fundus photography performed on February 20，2016 showed right silicone oil eye and left retinal changes after photocoagulation

目前認為DR發(fā)生發(fā)展的主要危險因素包括血糖控制不佳、血壓升高、糖尿病病程超過10年、微量清蛋白尿、高脂血癥、貧血、妊娠等。但是，嚴格控制了血糖、血壓、血脂，且沒有貧血、非妊娠狀態(tài)，仍有很多糖尿病病程小于10年的患者出現(xiàn)了與糖尿病腎病不平行的DR。因此，DR的發(fā)生發(fā)展仍有許多未明確的因素，如使用外源性胰島素、機體胰島素抵抗、血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、炎癥免疫機制及遺傳基因多態(tài)性等。

本例患者為新發(fā)2型糖尿病，中年男性，診斷糖尿病前肥胖多年，治療后體質(zhì)量逐漸下降到理想范圍，并已戒煙、酒?；颊叱踉\時空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均明顯增高，無高血壓、腎臟疾病或創(chuàng)傷史。按目前指南的建議，有使用胰島素短期強化降血糖治療的指征，初治時采取以胰島素為主的降糖治療，在病程中曾同時口服二甲雙胍。治療后血糖、血脂、BMI均得到了良好控制，治療前眼底照相無異常，但治療后6個月即出現(xiàn)視力下降，眼底檢查示嚴重視網(wǎng)膜病變，且進展迅速。同步檢查尿清蛋白正常，也無大血管病變的證據(jù)。顯然，本例患者視網(wǎng)膜病變與一般DR發(fā)生發(fā)展規(guī)律不同。目前尚無二甲雙胍等口服降糖藥引起糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的報道，難道胰島素是DR的元兇？

胰島素自商業(yè)化生產(chǎn)將近100年來，其全面推廣應(yīng)用挽救了成千上萬的糖尿病患者生命，可以預(yù)見，在今后的相當長時間內(nèi)尚難有可替代性的藥物。胰島素治療可使血糖較快達到或接近參考范圍，從而恢復(fù)或保護殘存的胰島β細胞功能，延緩糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)［4］。另外，因胰島素可控制血糖、減少糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的形成，長期使用對l型糖尿病患者來說，肯定是利大于弊。然而，胰島素治療是一把“雙刃劍”，發(fā)揮降糖作用的同時，還可導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。另外，胰島素相關(guān)性DR也已引起臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，開始胰島素強化治療的2～3年內(nèi)可能使DR惡化［4］。

喀麥隆、土耳其、德國學(xué)者的前瞻性研究顯示胰島素是DR發(fā)生的危險因素［5］。王玲等［6］的研究也表明，大劑量使用外源性胰島素是DR發(fā)生的獨立危險因素，但機制尚未完全明了。其可能機制簡述如下：（1）促進視網(wǎng)膜細胞生成。孫偉英等［7］體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，胰島素超過一定水平時可明顯促進Mailer細胞增殖，而Mailer細胞增殖與視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)。此外，外源性高水平的胰島素可刺激視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞異常增殖，從而促使視網(wǎng)膜新生血管生成［8］。（2）參與氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激反應(yīng)是DR發(fā)生發(fā)展的重要因素［9］。WU等［10］在培養(yǎng)離體的牛視網(wǎng)膜色素上皮細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，胰島素劑量與細胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達呈正相關(guān)。另有資料顯示，胰島素可通過體內(nèi)磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidyl Inositol 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶C反應(yīng)途徑刺激成纖維細胞與內(nèi)皮細胞產(chǎn)生更多的氧自由基［11］。高水平的氧自由基可通過一系列氧化還原反應(yīng)破壞細胞膜、促進細胞凋亡、破壞血-視網(wǎng)膜屏障；同時刺激視網(wǎng)膜色素上皮細胞內(nèi)VEGF mRNA和相關(guān)蛋白高表達，抑制有保護作用的視網(wǎng)膜周細胞內(nèi)色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）mRNA 的表達，繼而反饋性地促進DR新生血管的形成［12］。（3）促進新生血管形成。胰島素通過各種內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)多種不同細胞高表達VEGF，加速并促進生成視網(wǎng)膜新生血管。作為眼內(nèi)最高效的促血管生長因子，VEGF也是視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的特異性分裂原，其水平增高會導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的大量生成，從而加快DR的發(fā)生發(fā)展。宋鄂等［13］體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜Mailer細胞VEGF水平與胰島素呈劑量和時間依賴性升高。另外，胰島素對VEGF表達的正性作用也在小鼠肌細胞內(nèi)得到證實［14］。（4）影響“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”代謝。張曉梅等［15］研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的兔視網(wǎng)膜Mailer細胞內(nèi)谷氨酸、谷氨酰胺及谷胱甘肽水平隨胰島素水平升高及作用時間延長而下降。Mailer細胞是視網(wǎng)膜中唯一能合成谷氨酰胺合成酶的細胞［16］，通過“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”維持細胞內(nèi)外谷氨酰胺濃度恒定，避免視神經(jīng)細胞損傷。當胰島素水平增高，Mailer細胞谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)代謝障礙，便加速了視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞凋亡［17］。（5）胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）作用。IGF-1是一種全能強效的細胞增殖調(diào)控因子，同時還具有胰島素類似的促有絲分裂作用［18］。正常情況下，血-視網(wǎng)膜屏障可阻隔血液中IGF-1進入眼組織。在高糖環(huán)境下，血-視網(wǎng)膜屏障功能喪失，血循環(huán)中IGF-1滲漏到眼內(nèi)。在視網(wǎng)膜修復(fù)損傷的過程中，IGF-1參與加速各種細胞的分裂、增殖，從而導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成和纖維增生［19］。LANDI等［20］研究證實，人眼內(nèi)IGF-1能促進和加速視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞形成新生血管。同時，IGF-1還可以刺激糖尿病患者視網(wǎng)膜的血管平滑肌細胞產(chǎn)生并釋放某種纖溶酶原激活劑，降解血管基膜，從而誘導(dǎo)新生血管形成［21］。CHEN等［22］指出，IGF-1不但促進細胞遷移和增殖，還可溶解視網(wǎng)膜的膠原、基質(zhì)及基膜，進而促進新生血管生成和視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)。

因此，如何揚長避短、科學(xué)合理應(yīng)用胰島素已成為重要的臨床課題。目前認為出現(xiàn)了胰島素強化治療相關(guān)的DR，可考慮采取以下補救措施：（1）減少胰島素劑量。CHANTELAU等［23］研究發(fā)現(xiàn)，胰島素強化治療能引發(fā)伴有急性黃斑水腫的DR，并且這些病變可以通過減少胰島素劑量來改善。（2）改用激光治療、基礎(chǔ)藥物和手術(shù)等綜合治療可阻止病情進展及對視力的進一步損害。但目前尚無特效藥。本例患者出現(xiàn)嚴重DR后，及時減少了胰島素劑量，同時配合激光、藥物和手術(shù)治療，但最終仍出現(xiàn)右眼失明，所幸是基本保留了左眼視力。

這里仍需要指出的是，不是所有經(jīng)胰島素強化治療的患者都會發(fā)生進展迅速的視網(wǎng)膜病變。臨床如何篩查并識別這些高風(fēng)險個體，從而避免在這些個體中進行胰島素強化治療是未來需要研究的課題。目前，臨床醫(yī)生需要注意的是，一旦給患者進行了強化和/或常規(guī)胰島素治療，即應(yīng)履行知情告知職責(zé)，告訴患者注意視力的改變，至少在進行胰島素強化治療后3～6個月或更長的一段時間內(nèi)增加眼底檢查的頻率。

作者貢獻：羅蓓、蒙碧輝、黃松負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計；黃松負責(zé)文章的可行性分析；羅蓓、蒙碧輝負責(zé)文獻收集，并對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；羅蓓負責(zé)文獻整理、撰寫論文；蒙碧輝負責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校；蒙碧輝、黃松負責(zé)英文的修訂。

本文無利益沖突。