陳靜雯，郭雨怡，滕雨可，楊 莎

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院/第三附屬醫(yī)院 成都 611137）

針灸作為一種傳統(tǒng)中醫(yī)療法，在我國已有幾千年的使用歷史，在十九世紀(jì)傳入西方國家后得到廣泛的發(fā)展和應(yīng)用。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查，至今為止，已有183個國家和地區(qū)使用針灸治療疾?。ㄕ急热驀业?1%）；在聯(lián)合國192 個成員國中，有97.3%國家有針灸相關(guān)的實踐經(jīng)驗[1]，30.7%國家和地區(qū)承認(rèn)針灸合法，其中包括美國、英國、德國等國家。其中，“一帶一路”沿線及非洲已承認(rèn)針灸合法的國家和地區(qū)已有37 個，將針灸納入醫(yī)保范圍的國家達(dá)到18個[2]。同時，針灸效應(yīng)及機(jī)制的研究在國際上受到廣泛關(guān)注，至今美國國立衛(wèi)生院（NIH）、WHO 等均資助開展多項針灸相關(guān)研究。近幾年，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)飛速發(fā)展，使用先進(jìn)的神經(jīng)影像方法從中樞整合角度探討針刺機(jī)制成為了國內(nèi)外針灸研究的熱點。自1995 年《美洲中醫(yī)雜志》率先介紹了fMRI 成像技術(shù)可作為一種非侵入手段用于觀察針刺刺激引起的大腦反應(yīng)[3]，Hui 等[4]研究者于1997 年發(fā)表了第一篇針刺影像學(xué)研究，針刺影像學(xué)研究便被廣泛關(guān)注。截至目前，包括 PET-CT[5]、fMRI[6]、EEG[7]等神經(jīng)影像技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于揭示針刺治療作用機(jī)制的研究，也發(fā)表了一些有代表性的文章[8-10]，但目前對于神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)高質(zhì)量文獻(xiàn)挖掘方面欠缺系統(tǒng)的綜述。據(jù)本研究統(tǒng)計顯示，自1995-2019 年在PubMed 共發(fā)表820 篇針刺神經(jīng)影像學(xué)的SCI 文章，影響因子（IF）≥5 分的文章只有54 篇，占6.5%，具體見圖1。整理挖掘這些高質(zhì)量文章的特點對針刺影像學(xué)研究有重要意義，能更好的地挖掘針刺試驗設(shè)計和方法，為今后的研究提供一定的基礎(chǔ)。

圖1 1995-2019年針刺影像學(xué)文章總數(shù)量及IF ≥5文章數(shù)量

因此，本研究整理了 2013 年 01 月至 2018 年 12 月以英文發(fā)表的關(guān)于針刺影像學(xué)研究的高影響因子文獻(xiàn)，系統(tǒng)整理和分析其研究方案和掃描設(shè)計，以便為今后針刺影像學(xué)相關(guān)研究提供借鑒與參考。

1 文獻(xiàn)檢索

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

電子檢索美國國家衛(wèi)生圖書館（www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）、Web of science數(shù)據(jù)庫（www.webofscience.com/wos）和 Embase 數(shù)據(jù)庫（www-embase-com.edlib.edah.org.tw/）。檢索式：“((((((acupuncture)OR acupuncture therapy) OR acupuncture analgesia) OR acupuncture,ear) OR acupuncture point)) AND (((((neuroimaging) OR functional mri) OR positron-emission tomography) OR electroencephalography) OR magnetoencephalography)”。時間限定為2013 年01 月至2018 年12 月。語種限定為英語。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①原始文獻(xiàn)；②針刺影像學(xué)相關(guān)臨床研究；③發(fā)表的sci 文章；④在2013-2018 年期間發(fā)表；⑤文章影響因子≥5分的文章。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②針刺影像學(xué)相關(guān)的動物研究；③綜述、試驗方案或病案報道。

1.3 數(shù)據(jù)提取與分析

在文獻(xiàn)篩選納入完成后，本研究對每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取數(shù)據(jù)包括：研究對象相關(guān)信息（病人或健康人、年齡、性別、利手、情緒狀態(tài)、是否接受過針刺）；樣本量；研究內(nèi)容（疾病名稱、分組）；試驗周期；結(jié)局指標(biāo)選?。簧窠?jīng)影像技術(shù)選??；針刺干預(yù)（穴位選擇、是否采用電針、是否得氣）。

2 結(jié)果

檢索所有數(shù)據(jù)庫后，排除重復(fù)文章，共檢索出466篇文獻(xiàn)，經(jīng)全文閱讀后排除199 篇，48 篇為動物研究，51 篇為綜述或者系統(tǒng)評價，24 篇為病例報告，14 篇為研究方案說明，44篇為為非英文文章，其他（信、聲明、二次評價等）有18 篇；經(jīng)查詢文章發(fā)表當(dāng)年影響因子后排除259篇，最終納入8篇文獻(xiàn)。

在納入的8篇文獻(xiàn)[11-18]中，最高影響因子為11.501（Biological Psychiatry），最 低 影 響 因 子 為 5.228（Scientific Reports），平均 IF 為 7.258。2018 年高影響文章數(shù)量最多，有 3 篇；2014 年有 2 篇，2015 年、2016年、2017 年各 1 篇，2013 年沒有相關(guān)文章。具體見表1。

2.1 研究方案設(shè)計

2.1.1 研究對象

（1） 受試者

受試者的情況：納入文獻(xiàn)中，1 篇同時納入病人和與之匹配的健康人，5 篇僅納入病人，2 篇僅納入健康人。其中，2 篇 Knee Osteoarthritis（KOA）研究均采用kellgren-lawrence scale（KLS）量表來對病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，放射學(xué)檢查符合2-3級，疼痛程度為輕中度的受試者才納入研究。

（2） 受試者基線情況

圖2 文章檢索篩選流程圖

表1 2013-2018年針刺影像學(xué)研究高影響因子文章基本情況統(tǒng)計表

受試者基線情況：納入8 篇文獻(xiàn)中均對受試者年齡有明確說明，2 篇研究KOA 疾病的文章因疾病特征對受試者年齡要求較高，平均受試者年齡為58.3 歲；1篇研究腕管綜合征的文章納入受試者年齡偏大，平均49.3歲；其余文章納入的受試者年齡平均為28.3歲；病人中最大年齡為36.4 歲，最小年齡為21.55 歲，健康人的最大年齡為25.2 歲，最小年齡為21.72 歲。納入的文章中，2 篇未對受試者性別作明確說明，1 篇只納入男性的文章是研究針灸對觸覺敏感度的影響，2 篇研究子宮內(nèi)膜異位癥的文章僅納入女性，其余文章男女受試者均納入。3篇文獻(xiàn)明確說明納入受試者均為右利手且未接觸過針刺；1篇說明受試者均為右利手，但未說明是否接觸過針刺；1 篇說明受試者未接觸過針刺，未說明利手；余3篇文章均未提及受試者利手與是否接觸過針刺的相關(guān)情況。而受試者基線的情緒問題，2 篇文獻(xiàn)由 SDS、SAS 量表進(jìn)行檢測，另外 2 篇未采用量表而是直接敘述受試者入組前無情緒問題，其余4 篇未對受試者基線情緒特點進(jìn)行描述。2 篇研究KOA 文章采用KLS 量表描述了受試者基線的疼痛情況，均為輕中度疼痛（2-3級）。

2.1.2 樣本量

樣本量：納入8 篇文獻(xiàn)中，最低樣本量為14 例，最高樣本量為114 例。單組最低樣本量為14 例，單組最高樣本量為52例。

2.1.3 研究內(nèi)容

（1） 疾病

疾?。杭{入的文章中，6 篇涉及到對病人的研究，分別為2 篇KOA、2 篇子宮內(nèi)膜異位癥、1 篇腕管綜合癥和1 篇特異性皮炎。其余2 篇均以健康人為研究對象。

（2） 分組及對照方式

分組及對照方式：3 篇未分組、4 篇設(shè)置 2 組、1 篇設(shè)置4 組。對照方式多采取真假針刺對照、自身前后對照、患者與健康人對照、同組受試者接受不同干預(yù)方式進(jìn)行對照等，也有結(jié)合2種以上方式進(jìn)行對照。

（3） 結(jié)局指標(biāo)選取

結(jié)局指標(biāo)選取見表2，納入文章結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)選取主要為針對性效應(yīng)量表，如KOA，常選用特異性量表Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score(KOOS)進(jìn)行評價，或腕管綜合征(Carpal Tunnel Syndrome，CTS)，以 the Boston Carpal Tunnel Syndrome Questionnaire 為主要指標(biāo)。若無特異性量表，多采用0-10 分的視覺模擬評分量表(Visual Analogue Scale，VAS)評價。期待值、情緒、生活質(zhì)量等方面也常作為次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價。

表2 2013-2018年針刺影像學(xué)研究高影響因子文章結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計表*

表3 2013-2018年針刺影像學(xué)研究高影響因子文章研究方案統(tǒng)計表*

2.1.4 針刺干預(yù)

（1） 手針或者電針

手針或者電針：2 篇手針，4 篇電針，2 篇采取包含針刺的綜合療法（針刺、中藥湯劑、氣功、心理干預(yù)）而未明確闡述。

（2） 得氣

得氣：納入的8 篇文獻(xiàn)中，3 篇未明確提及要求得氣，其余5 篇文獻(xiàn)均要求得氣，并分別用visual analogue scale（VAS)和 Massachusetts General Hospital Acupuncture Sensation Scale（MASS）對針感進(jìn)行評價。

如上所述，具體研究方案設(shè)計情況，如研究對象、研究疾病、樣本量、分組及干預(yù)、得氣和試驗周期（表3）。

2.2 影像掃描方案設(shè)計

納入的8 篇文獻(xiàn)中，均采用功能磁共振fMRI 掃描。其中，5 篇文章選取任務(wù)態(tài)模式進(jìn)行掃描，3 篇為靜息態(tài)。靜息態(tài)分析方法豐富，包括功能連接度分析（functional connection analysis，F(xiàn)C 分析）、感興趣點分析（ROIs）和局域一致性分析（ReHo 分析）。任務(wù)態(tài)掃描多通過針對研究目的的任務(wù)設(shè)計來研究針刺即使效應(yīng)，分析方法不局限，包括拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)分析、設(shè)計效應(yīng)模型進(jìn)行分析和graph-theoretic measures 等，具體見表4。

表4 2013-2018年針刺影像學(xué)研究高影響因子文章影像分析統(tǒng)計表*

3 討論

3.1 針刺鎮(zhèn)痛是目前針刺神經(jīng)影像學(xué)研究的一個熱點方向

本研究納入的8 篇文章中，6 篇涉及對病人的研究，分別為2 篇膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）、2 篇子宮內(nèi)膜異位癥、1篇腕管綜合癥（CTS）和1篇特異性皮炎（AD）。除了AD，其余病種均是以疼痛為主的病種，屬于針刺鎮(zhèn)痛的范圍。一方面，痛證是國內(nèi)外臨床針灸治療的第一適應(yīng)大癥。在美國和歐洲，60%以上求助針灸治療的病種均與疼痛有關(guān)[19]，國內(nèi)的針灸疾病譜大多也是以疼痛為主要特征[20,21]的疾病，并且研究顯示在CNKI發(fā)表的針刺相關(guān)文章中有41%與疼痛相關(guān)[22]。另一方面，國內(nèi)外大量RCT 研究證實針刺鎮(zhèn)痛臨床療效肯定[23-26]，但其作用機(jī)制未明確，仍需進(jìn)一步研究。而近年來，一系列研究揭示了針刺鎮(zhèn)痛發(fā)揮作用的關(guān)鍵在于中樞整合[27-29]，與大腦調(diào)節(jié)密切相關(guān)。而針刺影像學(xué)則是通過采用影像技術(shù)研究針刺效應(yīng)的中樞機(jī)制，因此，疼痛相關(guān)病種成為針刺影像學(xué)研究的常見研究對象。疼痛的產(chǎn)生源于外周，感覺卻在中樞。研究發(fā)現(xiàn)大腦存在調(diào)控整合疼痛相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)，稱之為“疼痛矩陣”，主要包括：扣帶皮層（包括前扣帶回、后扣帶回、中扣帶回）、丘腦、腦島、后頂葉皮質(zhì)、杏仁核、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)，這些腦區(qū)共同構(gòu)成調(diào)控與疼痛、情感、認(rèn)知等高級中樞活動的主要場所[30,31]。以往國內(nèi)外針刺鎮(zhèn)痛的研究中多次提到以上腦區(qū)[32-34]，Kong J 等[35]研究觀察到針刺干預(yù)后，患者雙側(cè)前扣帶回喙部（rACC），外側(cè)眶前額葉皮層，右前腦島和頜上回存在顯著差異，并且雙側(cè)外側(cè)眶前額葉皮層，rACC 與主觀疼痛等級存在相關(guān)性。Li Z 等[36]研究顯示針刺可通過調(diào)節(jié)相應(yīng)腦區(qū)活動，提高PAG、rACC、mPFC 等核心腦區(qū)的功能連接度來改善偏頭痛疼痛癥狀。本研究通過整理分析納入文章的研究結(jié)果可示，針刺干預(yù)前，疼痛患者與健康受試對比的差異腦區(qū)多為前額葉皮質(zhì)、扣帶回、海馬、腦島、殼核等腦區(qū)，與上述“疼痛矩陣”相關(guān)腦區(qū)相符。而在干預(yù)后，激活了內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）、腦島、前扣帶回、海馬，并且這些腦區(qū)的激活與疼痛降低有相關(guān)性，進(jìn)一步證實針刺鎮(zhèn)痛中樞機(jī)制集中于腦島、扣帶回、額葉皮質(zhì)等腦區(qū)，提示這些腦區(qū)可能為針刺鎮(zhèn)痛起效的核心。雖然針刺鎮(zhèn)痛研究仍然是目前國際上研究熱點，并且高質(zhì)量文章也較多，不管是文獻(xiàn)分析，還是試驗研究，都能證明針刺鎮(zhèn)痛的有效性和優(yōu)效性，但明確針刺鎮(zhèn)痛起效的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

針刺鎮(zhèn)痛研究對象的選擇也可影響其文章發(fā)表的質(zhì)量。慢性疼痛，如KOA、MO 等，是針灸鎮(zhèn)痛的常見優(yōu)勢病種，研究眾多，因此新穎的研究設(shè)計或嚴(yán)謹(jǐn)可靠的研究結(jié)果才更具吸引力。本研究中KOA 相關(guān)研究樣本量較大，掃描采用任務(wù)態(tài)，均聯(lián)合運(yùn)用多種分析方法，以此提高研究結(jié)果的可靠性。臨床較少運(yùn)用針灸治療心絞痛、CTS、endometriosis 伴隨疼痛等疾病，且研究不多，若能探索針刺治療這些疾病的有效性，并闡明其針刺治療的作用機(jī)制，可為臨床治療提供更廣泛更安全的手段，研究更受關(guān)注；其次本次納入相關(guān)文章設(shè)計巧妙，切入點新穎，因此發(fā)表雜志影響因子更高。如CTS，文章根據(jù)CTS 疾病特點針對性采取特異性疼痛量表和神經(jīng)傳導(dǎo)速度為效應(yīng)指標(biāo)，同時掃描rest序列和DTI，從灰質(zhì)、白質(zhì)進(jìn)行全面分析，不僅研究設(shè)計新穎巧妙，而且分析嚴(yán)謹(jǐn)全面，研究結(jié)果可靠性高。今后研究可予以參考。

3.2 優(yōu)化研究設(shè)計，選擇匹配研究目的的掃描技術(shù)和模態(tài)可突出研究針對性和亮點

本研究納入的8 篇文獻(xiàn)中，均采用fMRI 掃描。課題組前期的一項文獻(xiàn)計量學(xué)研究[37]發(fā)現(xiàn)，1995-2014年共檢索出的168項針刺神經(jīng)影像研究英文文獻(xiàn)中有82.14%（137 項研究）使用fMRI 為研究手段。與其他影像學(xué)技術(shù)相比，fMRI 具有獨特的優(yōu)勢：①無需注射顯影劑，可短時間內(nèi)重復(fù)掃描，有利于對同一受試者進(jìn)行縱向研究或在同一時間段內(nèi)進(jìn)行多項研究,如通過自身對比研究同一受試者對真、假針刺引起的大腦反應(yīng)的差異[38]；②具有較高的時間分辨率（毫秒級）和空間分辨率（毫米級），并可同時獲得結(jié)構(gòu)像和功能像[34]，使解剖定位和功能定位匹配更精準(zhǔn)，準(zhǔn)確、直觀地觀察腦功能活動的部位和范圍，全面定位不同區(qū)域的大腦皮層和不同核團(tuán)的功能活動的優(yōu)勢，便于研究針刺機(jī)理以及針刺對腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究。因此，fMRI廣泛運(yùn)用于針刺中樞機(jī)制研究中[39-42]。

fMRI掃描分為靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)兩種模式，靜息態(tài)fMRI 指在受試者掃描過程中不接受任何外部刺激或執(zhí)行任何特定任務(wù)，盡可能保持無特定思維活動的休息狀態(tài)[43]；任務(wù)態(tài)fMRI 指通過施加特定的認(rèn)知任務(wù)作用于指定的感覺器官，誘發(fā)大腦皮層某些部位出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)活動，引起相應(yīng)腦區(qū)的信號變化[44]。納入文章中，對子宮內(nèi)膜異位癥和腕管綜合征的研究采用了靜息態(tài)fMRI，相對復(fù)雜的疾病研究可先采取靜息態(tài)掃描，避免任務(wù)刺激，便于探索機(jī)體由于針刺效應(yīng)而產(chǎn)生的真實腦功能變化。并且靜息態(tài)對受試者無外在任務(wù)要求，患者配合度高，一方面避免了因任務(wù)完成情況不同而出現(xiàn)的結(jié)果偏倚；另一方面更宜保持掃描的穩(wěn)定性，適用于對針刺持續(xù)性效應(yīng)的研究。任務(wù)態(tài)fMRI 常用于有明確研究目的的課題，如真假針刺對比、心理或期待值對針刺的影響等，實驗多設(shè)計針對研究目的的心理誘導(dǎo)任務(wù)，而掃描多采取組塊設(shè)計、非重復(fù)性事件相關(guān)設(shè)計、事件相關(guān)設(shè)計和混合設(shè)計，其中以組塊設(shè)計運(yùn)用最廣[45]，本研究納入5 篇任務(wù)態(tài)研究中即有4 篇采用組塊設(shè)計。組塊設(shè)計時效性高，可及時反映針刺對腦功能的改變，因此，在即時效應(yīng)研究中更具優(yōu)勢，但因在掃描中無法保持捻針操作一致，且因針刺導(dǎo)致每個組塊間的掃描基線狀態(tài)不同，使得相應(yīng)結(jié)論可能存在假陽性[46]。而田捷等[47]提出reblocking設(shè)計，可排除因捻針操作不一致和心理預(yù)期對針刺效應(yīng)產(chǎn)生的混淆，一定程度上提升了任務(wù)態(tài)結(jié)果的可靠性。納入文章中任務(wù)態(tài)研究平均樣本量為28.4 例，最小樣本量為 14 例；靜息態(tài)平均為 80.3 例，最小樣本量為60 例，提示任務(wù)態(tài)可通過巧妙地設(shè)計，即使納入較小樣本量也能對針刺效應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行研究?；谝陨辖Y(jié)果，兩種掃描模態(tài)各有特點，其中任務(wù)態(tài)fMRI 更具時效性，結(jié)合多樣化的研究方案設(shè)計，可提高針刺效應(yīng)研究的針對性；而靜息態(tài)fMRI 操作簡單，受試配合度高，分析方法豐富，符合針刺持續(xù)性效應(yīng)的特點。因此，如何選擇掃描技術(shù)及模態(tài)，進(jìn)一步突出針刺影像學(xué)研究的針對性和亮點，值得深入探討。

4 結(jié)語

近20 年，國內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用不同腦成像技術(shù)，圍繞經(jīng)穴特異性、針刺效應(yīng)影響和針刺治療機(jī)制等方面開展了廣泛的研究，針刺神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)展迅速且成果豐碩。但基于對近5年針刺神經(jīng)影像學(xué)高影響因子文章的剖析發(fā)現(xiàn)，利用神經(jīng)影像技術(shù)探究針刺鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制是針刺神經(jīng)影像學(xué)目前較熱點的研究方向。同時，在針刺神經(jīng)影像學(xué)研究中，選擇與研究目的相匹配的掃描技術(shù)及模態(tài)對影像研究十分關(guān)鍵，本研究認(rèn)為可根據(jù)研究疾病的特點，考慮是否需要設(shè)計掃描任務(wù)，如熱痛刺激、癢感誘導(dǎo)等；其次根據(jù)研究假說確定中樞靶點，或初步將數(shù)據(jù)進(jìn)行全腦分析得出靶點腦區(qū)，進(jìn)一步采用針對性分析方法探索針刺的中樞機(jī)制，可提高研究結(jié)果的可信度，突出設(shè)計針對性和亮點。未來的研究中還需要結(jié)合多種掃描模態(tài)和分析方法，從不同角度、不同層次進(jìn)行解讀，相互補(bǔ)充、相互映證，提高結(jié)果的可靠性，更好地探索針灸的中樞機(jī)制。