林亮吟，李小黎，劉海鵬，陳弘婧，刁華瓊，丁海月，魏 丹

（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 北京 100029）

1 外泌體和外泌體源性miRNAs(microRNAs)

1.1 外泌體

外泌體是指細(xì)胞內(nèi)的多囊泡體與細(xì)胞質(zhì)膜融合后主動(dòng)分泌到細(xì)胞外的一種小囊泡。外泌體直徑約為40-100 nm，呈均勻球形，存在于大多數(shù)生物液中，是細(xì)胞外最小的囊泡[1]。

外泌體由神經(jīng)系統(tǒng)中幾乎所有細(xì)胞類型組成或依賴刺激釋放，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[2-3]。外泌體中存有各種核酸類物質(zhì)，包括 mRNAs、miRNAs 和 ncRNAs。當(dāng)外泌體在細(xì)胞間循環(huán)運(yùn)輸時(shí)，這些外泌體RNA 可以被鄰近細(xì)胞或遠(yuǎn)處細(xì)胞吸收利用，進(jìn)而調(diào)節(jié)受體細(xì)胞。并且，外泌體能夠通過血腦屏障，將其內(nèi)包含的物質(zhì)信息傳遞到大腦中，這對(duì)外泌體源性miRNAs 治療神經(jīng)精神疾病提供有力的基礎(chǔ)。

1.2 外泌體源性miRNAs

外泌體源性miRNAs 是一種存在于外泌體中，約17-24 個(gè)核苷酸（Nucleotide，nt）大小，非編碼的RNA。miRNAs 可以穩(wěn)定地存在于唾液、尿液、母乳、血液等多種體液中[4-6]，這些miRNAs通過與受體細(xì)胞作用，參與許多生物學(xué)活動(dòng)，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。每個(gè)miRNA可以調(diào)控?cái)?shù)百種不同的mRNAs，這表明約有一半的人類轉(zhuǎn)錄組受miRNAs 調(diào)控[7]，為miRNAs 調(diào)節(jié)人類基因表達(dá)提供有力的依據(jù)。

2 外泌體源性miRNA與腦卒中

2.1 腦卒中

2.1.1 腦卒中

腦卒中發(fā)病年齡大約在55-64歲之間。其中缺血性腦卒中占主體，約為87%左右[8]，隨著人類壽命的延長(zhǎng)和人口老齡化的加快，我國(guó)發(fā)生缺血性腦卒中的比例越來越高，造成的危害日趨嚴(yán)重。腦卒中的治療主要以預(yù)防為主，找到更有效的治療方式成為現(xiàn)代腦血管病研究的重要方向。目前發(fā)現(xiàn)卒中與一氧化氮合酶基因、炎癥反應(yīng)相關(guān)因子基因相關(guān)。最新研究表明，多個(gè)miRNAs 在腦卒中發(fā)生后表達(dá)水平均有改變[9]，提示外泌體源性miRNAs 可能在腦卒中的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。

2.1.2 外泌體源性miRNAs與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中和其他類型的缺氧缺血再灌注損傷后的miRNA 表達(dá)在區(qū)域和時(shí)間上存在差異，利用這些差異對(duì)比，可以用于了解各樣miRNAs 水平的改變與卒中后不同階段的神經(jīng)、血管系統(tǒng)的修復(fù)關(guān)系?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)存在特定的miRNA 與卒中發(fā)病有關(guān)，如HsamiR-133a在卒中的病理生理學(xué)中起作用，它參與血管平滑肌細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)，這可能與頸動(dòng)脈斑塊有關(guān)[10]；miR-let-7 調(diào)控單核細(xì)胞TLR 信號(hào)通路，與神經(jīng)樹突狀細(xì)胞分化相關(guān)[11]；miR-133b 可被轉(zhuǎn)移到鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，有利于卒中后神經(jīng)突的重建和功能恢復(fù)[12]；研究表明，缺血性腦卒中組血清miR-29 水平顯著降低，對(duì)缺血性腦卒中具有潛在的鑒別診斷價(jià)值[13]。通過研究外泌體源性miRNAs 與卒中發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，對(duì)未來治療卒中提供新的方向。

（1）參與神經(jīng)元重塑

首先，外泌體源性miRNAs 參與退化神經(jīng)突的清除。當(dāng)在缺血或缺氧環(huán)境下，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞miR-181c表達(dá)下調(diào)時(shí)，miR-181c可通過調(diào)控Toll-樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）及其下游核因子激活的B細(xì)胞κ-輕鏈增強(qiáng)蛋白質(zhì)復(fù)合物（Nuclear factor-kgene binding，NF-kB）及炎性因子通路，使小膠質(zhì)細(xì)胞去除退化的神經(jīng)突，來調(diào)控神經(jīng)元損傷[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-338 可以抑制負(fù)性調(diào)控神經(jīng)元生長(zhǎng)基因mRNAs的翻譯，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞與來自受刺激的神經(jīng)母細(xì)胞瘤外泌體miR-338 預(yù)孵育時(shí)，神經(jīng)突的清除速度加快，表明神經(jīng)外泌體通過小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，起到清除神經(jīng)突的作用，此作用有利于重組大腦中復(fù)雜的神經(jīng)回路[15]。

其次，外泌體源性miRNAs 也參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)。如miR-152 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，且自胚胎早期至出生后表達(dá)水平基本呈上升趨勢(shì)[16]。miR-21對(duì)缺氧缺血損傷的神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用[17]。

最新研究表明，miR-9 和miR-124 可能是腦卒中后誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生的核心調(diào)控因子。miR-9、miR-124、核受體TLX、B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL2）和組蛋白脫乙酰酶4基因（Histone deacetylase 4，HDAC4）之間相互作用，構(gòu)成了腦缺血后神經(jīng)再生的正反饋環(huán)路，從而參與神經(jīng)重塑[18]。實(shí)驗(yàn)表明，在眾多miRNAs 中，miR-124 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)最為豐富。在腦室區(qū)的神經(jīng)祖細(xì)胞內(nèi)，外泌體所含miR-124 的衰減會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元分化減少，而表達(dá)升高則會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)[19]，并有神經(jīng)保護(hù)的作用。另外，miR-17-92 可以通過抑制 PTEN 激活 PI3K 通 路 ,促進(jìn)缺血半影區(qū)神經(jīng)可塑性和神經(jīng)功能的恢復(fù)[20]。如在卒中手術(shù)前2周天轉(zhuǎn)染含有miR-210的腺病毒表達(dá)載體可以促進(jìn)局灶性腦缺血/再灌注大鼠損傷腦區(qū)的神經(jīng)再生，改善神經(jīng)功能[21]。

（2）參與神經(jīng)血管生成

血管新生需要大量生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）。而外泌體能夠?qū)⑺膍iRNAs 遞送到腦內(nèi)皮細(xì)胞中，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及血管生成。在腦缺血小鼠模型中，通過下調(diào)腦血管中miR-15a 的水平，可以提高FGF2 和VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)腦卒中周邊區(qū)域的血管生成[22]。除了腦內(nèi)皮細(xì)胞外，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞也參與血管新生。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞分泌的外泌體可將促進(jìn)血管生成有關(guān)的miR-126 和miR-296 轉(zhuǎn)移到受體內(nèi)皮細(xì)胞中，促進(jìn)血管生成[23]。研究表明，miR-126 的高表達(dá)可通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號(hào)通路來提高內(nèi)皮祖細(xì)胞血管形成的能力[24]。

另外，研究表明缺血性腦卒中后miR-124 在缺血半暗帶中的表達(dá)水平升高，外泌體中的miR-124 可促進(jìn)神經(jīng)血管生成[19]。

（3）參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)

缺血性腦卒中后期繼發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)是造成腦損傷的重要原因之一。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)介導(dǎo)炎癥和免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，持續(xù)激活介導(dǎo)腦缺血慢性期的炎癥。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有兩種類型，分別稱為經(jīng)典激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和選擇性激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，一般認(rèn)為，M1 型的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種炎癥因子,對(duì)大腦神經(jīng)功能恢復(fù)將產(chǎn)生有害作用；而M2 型的小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為具有抗炎作用。因而調(diào)整小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)（分化類型）可以作為抗腦缺血損傷的治療靶點(diǎn)。

目前發(fā)現(xiàn)，miR-155 可直接參與巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，也可通過NF-κB 信號(hào)通路增強(qiáng)巨噬細(xì)胞促炎因子的表達(dá)。另外，miR-155 還可以通過靶向不同的炎癥介質(zhì),如細(xì)胞因子信號(hào)抑制物1（Suppressor of cytokine signaling1，SOCS1）、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β信號(hào)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad2，起到促炎與抗炎的雙重作用[25]；miR-124 還具有重要的抗炎作用,在巨噬細(xì)胞內(nèi)，miR-124可以通過減少信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal transducers and activators of transcription3，Stat3）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）促使抗炎；另外，miR-124-3p 可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎的M2 表型分化，有利于神經(jīng)重塑[26]。在卒中手術(shù)前后經(jīng)側(cè)腦室注射miR-210抑制劑則可以抑制炎癥反應(yīng)和減輕腦損傷[27]。

3 外泌體源性miRNAs與卒中后抑郁

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是卒中后的情緒障礙常見的并發(fā)癥，其因卒中造成的心境障礙，患者存在對(duì)事物喪失興趣、抑郁的情緒或其他伴隨的4個(gè)癥狀（睡眠障礙、身體不適、能力下降、悲觀無價(jià)值感），且這些癥狀持續(xù)多于2 周[28]。PSD 約占卒中患者的25%-40%[28]，在卒中發(fā)生后2 周內(nèi)就有出現(xiàn)PSD 的報(bào)道。PSD 不僅影響患者的生存質(zhì)量，也妨礙神經(jīng)功能的恢復(fù)，并可能會(huì)加重腦卒中的發(fā)病率、殘疾率和死亡率。由于部分患者存在認(rèn)知及言語障礙，所以PSD的發(fā)生不易察覺，但嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。

PSD 的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，腦缺血引起的神經(jīng)功能障礙和心理應(yīng)激均參與其中。目前發(fā)現(xiàn)，PSD與單胺神經(jīng)遞質(zhì)的改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸的異常、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)炎癥和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)等改變有關(guān)。

3.1 PSD的發(fā)病機(jī)制

目前廣泛認(rèn)為PSD 與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低有關(guān)，由于腦部缺血阻斷了神經(jīng)遞質(zhì)從腦干向大腦皮質(zhì)的運(yùn)輸，導(dǎo)致了邊緣系統(tǒng)、額葉、顳葉、基底核區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)利用率下降，破壞調(diào)節(jié)情緒的額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路［29］，從而使得區(qū)域性5-羥色胺和去甲腎上腺素合成減少，誘發(fā)抑郁。

近年發(fā)現(xiàn)促炎/抗炎平衡的破壞與PSD 的發(fā)生有關(guān)。促炎因子可能通過上調(diào)吲哚胺2，3 雙加氧酶（Indoleamine2,3-dioxygenase，IDO）編碼基因的表達(dá)（該基因的表達(dá)可以使色氨酸向犬尿酸代謝增加，從而減少5-羥色胺的合成）引起相關(guān)抑郁癥狀出現(xiàn)[30]。同時(shí)，促炎因子可刺激下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有慢性損害作用，提示其與卒中患者病情惡化及死亡率升高有關(guān)。

神經(jīng)元的再生與神經(jīng)生長(zhǎng)因子有關(guān)，其中重要的神經(jīng)生長(zhǎng)因子是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF 是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。目前已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)海馬神經(jīng)元的萎縮及再生障礙與抑郁癥狀的產(chǎn)生密切相關(guān)，而抗抑郁藥物可增加海馬神經(jīng)元再生[31]。另外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞的變性或功能障礙在抑郁的發(fā)病中也起著重要的作用，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子的主要功能是維護(hù)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，保護(hù)其免受氧化應(yīng)激的影響。

研究表明，外泌體源性miRNAs 參與到上述各個(gè)PSD 發(fā)病機(jī)制中，隨著miRNAs 在神經(jīng)元中表達(dá)水平的改變，PSD 的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)、BDNF 含量等與PSD 相關(guān)的發(fā)病因素均發(fā)生了不同程度的改變，說明miRNAs 表達(dá)水平的改變對(duì)PSD 有重要意義。探討不同種類miRNAs 在PSD 中的作用，將更深入的在分子水平上發(fā)掘PSD的潛在機(jī)制。

3.2 外泌體源性miRNA在PSD中的作用

3.2.1 通過生物因子調(diào)節(jié)PSD

去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5-羥色胺能神經(jīng)元的破壞可引起去甲腎上腺素和5-羥色胺減少，導(dǎo)致抑郁發(fā)生。miRNAs可通過上調(diào)5-羥色胺的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用調(diào)節(jié)PSD的發(fā)生發(fā)展。

此外，神經(jīng)發(fā)生與PSD 中行為的恢復(fù)密切相關(guān)，海馬齒狀回中的新生細(xì)胞在卒中后顯著增加，助于改善PSD 患者的學(xué)習(xí)和記憶能力。卒中后神經(jīng)元的新生，可能會(huì)轉(zhuǎn)移到受損部位并取代受損神經(jīng)，從而改善卒中后的神經(jīng)功能。大腦中存在豐富的miR-124，其可以調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)、促進(jìn)胚胎干細(xì)胞分化為神經(jīng)元，研究表明，大腦中的miR-12a 在卒中發(fā)生后顯著降低，將miR-124 引入到神經(jīng)祖細(xì)胞當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)其抑制了神經(jīng)組細(xì)胞的增殖，促進(jìn)神經(jīng)元的分化，并可調(diào)節(jié)5-羥色胺的釋放[32]。針對(duì)類似miR-124 對(duì)神經(jīng)元的特定作用導(dǎo)致5-羥色胺的改變，miR-124 等其他miRNAs可能成為卒中后促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的重要因子。

3.2.2 通過炎癥因子調(diào)節(jié)PSD

卒中患者中，免疫介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性侵潤(rùn)被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志。同時(shí)，卒中通過啟動(dòng)一系列的炎癥反應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞再生，促進(jìn)受損神經(jīng)的重塑。

炎癥細(xì)胞因子是PSD 發(fā)病機(jī)制中的重要因素。研究表明，特定miRNAs 可以作用于一些炎癥因子，通過激活這些因子從而激活5-羥色胺，增加其含量，這對(duì)于PSD 的治療有重要意義。在細(xì)菌脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激肥大細(xì)胞炎癥因子分泌過程中miRNAs 的表達(dá)差異研究中，發(fā)現(xiàn)miR-126、miR-155 在炎癥刺激前后存在差異性表達(dá)[33]。其中，miR-126 與血管內(nèi)皮新生密切相關(guān)，能增強(qiáng)新生血管的生成，改善卒中腦缺血狀態(tài)來調(diào)節(jié)PSD[34]；miR-155能夠抑制血清白介素-4（Interleukin-4，IL-4）、白介素-5（Interleukin-5，IL-5）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-10（Interleukin-10，IL-10）的表達(dá)，促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生，使得前額葉皮質(zhì)神經(jīng)可塑性功能得到恢復(fù)，從而抑制PSD的發(fā)展[35]。

通過研究卒中后神經(jīng)炎性反應(yīng)與外泌體中相關(guān)miRNAs 的關(guān)系，來調(diào)節(jié)大腦細(xì)胞間通訊，可能幫助延緩或降低PSD的發(fā)病幾率。

3.2.3 通過神經(jīng)生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)PSD

許多miRNAs 共同作用于BDNF 來影響PSD 的進(jìn)展。同時(shí)BDNF也可以誘導(dǎo)部分miRNAs的合成，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生。BDNF 是腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，與突觸及神經(jīng)可塑性關(guān)系密切，研究證明BDNF 可調(diào)節(jié)突出結(jié)構(gòu)、突觸連接和神經(jīng)傳遞的數(shù)量，參與神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化[36]。突觸中的miR-132通過調(diào)控GTP酶活化蛋白，增加對(duì)BDNF 的反應(yīng)，從而調(diào)控神經(jīng)發(fā)生，過度表達(dá)的miR-132可以增強(qiáng)突觸生長(zhǎng)和軸突發(fā)生。

研究結(jié)果表明，卒中后抑郁患者血清BDNF 水平下降，miR-132 水平增加。當(dāng)BDNF 水平較低時(shí)，能顯著上調(diào)神經(jīng)元中的miR-132 表達(dá)，反之當(dāng)抑制miR-132 時(shí)，可以提高BDNF 的轉(zhuǎn)錄水平[37]。表明miR-132與BDNF 間存在反饋?zhàn)饔?。說明miRNAs 與BDNF 間的相互關(guān)系在PSD發(fā)病中起重要作用。

在PSD 的抑郁狀態(tài)患者中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子及其mRNAs的表達(dá)水平均下降，且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子減少與PSD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［38］。其中，miR-124被發(fā)現(xiàn)通過與腦轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，調(diào)節(jié)5-羥色胺依賴性突觸的可塑性，從而改善PSD 的抑郁狀態(tài)[32]。

3.2.4 其他方面

一些外泌體源性miRNAs，如miR-192、miR-219調(diào)節(jié)與晝夜節(jié)律相關(guān)的基因表達(dá)，這可能與PSD 的睡眠障礙和情緒障礙相關(guān)[39]。

研究表明，特定miRNAs 與應(yīng)激性抑郁有關(guān)，其中包含miR-124，其增加可以下調(diào)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，同時(shí)減少BDNF，可能對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的PSD 發(fā)揮作用。另外，miR-137 特異性結(jié)合于Grin2A mRNA 的3'非翻譯區(qū)，下調(diào)N-甲基-D-天氡氨酸離子能谷氨酸受體 2A（Recombinant Glutamate Receptor，Ionotropic，NMethyl-D-Aspartate 2A，Grin2A）蛋白表達(dá)，從而抑制與抑郁相關(guān)的N-甲基-D-天冬氨酸（N-MethylD-aspartic acid，NMDA）受體的過度激活，降低PSD 患者抑郁癥狀[40]。

就近幾年的研究結(jié)果來看，目前僅是發(fā)現(xiàn)了多種編碼的外泌體源性miRNAs 能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)因子的水平來影響卒中及卒中后抑郁的發(fā)展，對(duì)其調(diào)節(jié)過程的掌握及控制仍是一大難題。我們或許能通過發(fā)現(xiàn)特定miRNAs 在PSD 潛在人群中的表達(dá)異常，實(shí)現(xiàn)對(duì)PSD發(fā)生的及時(shí)預(yù)測(cè)，增強(qiáng)對(duì)PSD防治的實(shí)際意義。

3.3 PSD治療進(jìn)展

3.3.1 藥物及非藥物治療

目前治療PSD 主要以抗抑郁藥物為主，分為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑及特異性5-羥色胺能抗抑郁藥三類。此外，對(duì)于藥物依從性差、藥物應(yīng)答不良和不宜藥物治療的患者常采用認(rèn)知行為療法。

3.3.2 新的治療方向——外泌體源性miRNAs治療

在PSD 中，外泌體參與了神經(jīng)可塑性及神經(jīng)炎癥的過程，并且miRNAs 和mRNAs 的水平變化的異常表達(dá)可能影響神經(jīng)重構(gòu)及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致PSD 的加重。考慮到近年來Notch 與JAK/STAT 信號(hào)串話及Notch 信號(hào)通路重塑小鼠神經(jīng)的分子機(jī)制得到了進(jìn)一步挖掘，加之對(duì) miR-124、miR-126、miR-155 在神經(jīng)元重塑、神經(jīng)血管生成的方面也有較多研究，本文從外泌體源性miRNA 在卒中及卒中后抑郁的作用機(jī)制出發(fā)，為之后相關(guān)的臨床試驗(yàn)提供理論依據(jù)，期望在不久的將來能出現(xiàn)針對(duì)這些miRNAs 作為PSD 的靶向基因標(biāo)記的相關(guān)療法，這對(duì)PSD 及其他神經(jīng)精神疾病的防治有重要意義。

4 中醫(yī)與外泌體源性miRNAs

中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療方式，如中藥、針灸、艾灸等，被多次研究應(yīng)用于PSD 治療，效果相較于對(duì)照組有明顯效果[41]。其中姜黃素外泌體已被發(fā)現(xiàn)可以使腦卒中大鼠的神經(jīng)軸突重塑，并且其神經(jīng)其功能也得到了改善；旋覆花內(nèi)酯（Acetylbritannilactone，ABL）通過抑制miR-155 表達(dá)來下調(diào) TNF-α和 IL-1β的水平，從而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。旋覆花內(nèi)酯通過抑制miR-155 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮腦保護(hù)作用目的[19]；與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的海馬內(nèi)13 個(gè)特異性miRNAs 中，miR-125a 和miR-182 在中藥柴胡疏肝散干預(yù)后恢復(fù)正常,說明這兩個(gè)miRNAs 可能是中藥柴胡疏肝散抗抑郁的作用靶點(diǎn)[42]，其如何影響抗抑郁機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

探討中醫(yī)治療對(duì)外泌體及內(nèi)源性物質(zhì)miRNAs、mRNAs、蛋白質(zhì)的影響，對(duì)預(yù)防或延緩PSD 具有重要的臨床意義，對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展也具有重要的促進(jìn)作用。