鮑建設(shè)，張 斌，姚武冰

(醫(yī)藥化工與材料工程學(xué)院臺(tái)州學(xué)院，浙江 臺(tái)州 318000)

吡啶類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性，是天然產(chǎn)中的重要骨架之一[1](圖1)，廣泛應(yīng)用于藥物[2]、熒光探針[3]、受體配體[4]、共軛有機(jī)材料[5]等研究領(lǐng)域。

圖1 含有吡啶官能團(tuán)的天然產(chǎn)物

吡啶衍生物的合成方法主要通過(guò)為下列兩種方法：(1)過(guò)渡金屬催化的吡啶的C-H鍵的官能化反應(yīng)[6]；(2)鹵代吡啶經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得相應(yīng)的化合物[7]。過(guò)渡金屬催化的C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)具有原子經(jīng)濟(jì)性，是非常具有研究前景的合成方法，但這類反應(yīng)通常有很多限制，如反應(yīng)溫度較高，催化劑受限等因素。相比而言，鹵代吡啶的C-X鍵具有更高的活性，最近十幾年中，已有文獻(xiàn)報(bào)道了多鹵代吡啶的區(qū)域選擇性偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)構(gòu)建不同的吡啶衍生物[8-14]。但是多鹵代吡啶參與的選擇性C-O[15]反應(yīng)和C-S[16]反應(yīng)的報(bào)道的較少，而且反應(yīng)涉及到金屬配體，高溫，不易操作等缺點(diǎn)，因此我們開(kāi)發(fā)了無(wú)金屬，溫和條件下的多鹵代吡啶與苯酚和硫酚的選擇性生成C-O和C-S鍵的反應(yīng)(圖2)。

圖2多鹵代吡啶與苯酚和硫酚的選擇性反應(yīng)

Fig.2 2-aryloxyation and 2-thiolation of 2,x-dihalopyridines

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

核磁共振譜圖采用Bruker AV400型核磁共振儀測(cè)定(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，質(zhì)譜采用Waters Synapt-G2-Si飛行時(shí)間質(zhì)譜儀測(cè)定。反應(yīng)中所使用的試劑都直接從商業(yè)途徑購(gòu)買(mǎi)并直接使用，未經(jīng)任何處理。

1.2 化合物3a～3i和5a～5i的合成以及表征

在25 mL圓底燒瓶中加入鹵代吡啶(0.5 mmol)，苯酚(1.0 mmol)，KOH(1.0 mmol)，DMSO(5 ml)，在50 ℃下空氣中攪拌6 h。TCL跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完后，用CH2Cl2(20 mL)和飽和NaCl 溶液(20 mL)對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去有機(jī)溶劑，濃縮物用經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3a～3i，經(jīng)核磁分析及文獻(xiàn)[15]對(duì)照，產(chǎn)率36%～95%。

在25 mL圓底燒瓶中加入鹵代吡啶(0.5 mmol)，苯硫酚(1.0 mmol)，K2CO3(1.0 mmol)，DMSO/H2O(2:1)(5 mL)，在30 ℃下空氣中攪拌3 h。TCL跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完后，用CH2Cl2(20 mL)和飽和NaCl 溶液(20 mL)對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去有機(jī)溶劑，濃縮物用經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物5a～5i，經(jīng)核磁分析及文獻(xiàn)[16]對(duì)照，產(chǎn)率72%～97%。

3a: pale yellow liquid, 收率94%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.20(d, 1H), 7.45(t, 2H), 7.29(t, 1H), 7.09(d, 2H), 6.98(d, 1H), 6.82(dd, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 166.3, 153.7, 151.2, 143.1, 130.7, 126.3, 121.1, 115.9, 112.1; MS(ESI): 249.9[M+H]+。

3b: yellow solid, 收率95%, m.p.63.1～64.7 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.17(d, 1H), 7.24(d, 2H), 6.96(d, 3H), 6.80(dd, 1H), 2.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 166.5, 151.3, 151.2, 143.2, 136.0, 131.1, 120.8, 115.7, 111.9, 21.1; MS(ESI): 263.9[M+H]+。

3c: yellow solid, 收率92%, m.p.64.7～66.1 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.18(d, 1H), 6.94～7.03(m, 5H), 6.79(dd, 1H), 3.83(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 166.9, 157.7, 151.1, 146.8, 143.1, 122.1, 115.6, 115.4, 111.7, 55.9; MS(ESI): 280.0[M+H]+。

3d: pale yellow solid, 收率82%, m.p.67.4～68.8 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.22(d, 1H), 7.39～7.43(m, 2H), 6.98～7.06(m, 3H), 6.82(dd, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 165.9, 152.2, 151.4, 143.2, 131.6, 130.7, 122.4, 115.9, 112.0; MS(ESI): 283.9[M+H]+。

3e: pale yellow liquid, 收率92%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.20(d, 1H), 7.72(dd, 1H); 7.19(d, 2H), 6.99～7.01(m, 2H), 6.79(d, 1H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 163.1, 151.6, 148.5, 142.1, 134.9, 130.5, 121.3, 113.4, 113.1, 21.1; MS(ESI):264.1[M+H]+。

3f: yellow liquid, 收率95%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.05(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.40(t, 2H), 7.22(t, 1H), 7.15(d, 2H), 6.86(q, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 160.1, 153.9, 146.2, 142.8, 129.8, 125.3, 121.6, 119.8, 108.0; MS(ESI): 249.9[M+H]+。

3g: yellow solid, 收率80%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.00(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.41(t, 2H), 7.24(m, 1H), 7.13(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 158.5.1, 153.5, 144.3, 141.9, 129.7, 125.7, 125.4, 121.4, 107.9; MS(ESI): 283.9[M+H]+。

3h: colorless liquid, 收率82%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.95(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.02(d, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 158.1, 151.2, 143.7, 138.9, 135.2, 130.4, 125.5, 121.4, 119.6, 21.1; MS(EI): 252.1(M+)。

3i: colorless liquid, 收率36%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.26(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.24(d, 2H), 7.05(d, 2H), 2.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 161.8, 150.8, 142.9, 136.5, 135.8, 130.6, 124.5, 122.2(m), 121.6, 119.5, 21.2; MS(EI): 287.1(M+)。

5a: yellow liquid, 收率97%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.05(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.03(s, 1H), 6.84～6.85(m, 1H), 2.41(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 154.6, 149.3, 142.5, 140.9, 135.6, 131.2, 124.7, 123.8, 119.7, 21.6; MS(EI): 279.0(M+)。

5b: yellow liquid, 收率94%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.06(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.00(d, 3H), 6.84(d, 1H), 3.87(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 161.6, 155.5, 149.2, 142.4, 137.6, 123.6, 119.5, 118.5, 116.1, 55.7; MS(EI): 297.0(M+)。

5c: yellow liquid, 收率89%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.11(dd, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04(dt, 1H), 2.96(t, 2H), 1.71(m, 2H), 1.49(m, 2H), 0.97(t, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 153.1, 149.3, 142.6, 123.9, 120.0, 30.7, 30.5, 22.2, 13.8; MS(EI): 245.0(M+)。

5d: yellow solid, 收率82%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.10(d, 1H), 7.47(q, 4H), 7.06(s, 1H), 6.87(d, 1H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 153.1, 149.7, 142.8, 137.0, 136.8, 130.7, 127.1, 124.2, 120.0; MS(ESI): 299.9[M+H]+。

5e: white solid, 收率89%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.24(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.48(dd, 2H), 6.96(d, 2H), 6.86(dd, 1H), 3.64(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 160.8, 160.0, 148.2, 139.8, 137.6, 120.8, 118.2, 115.2, 55.6; MS(EI): 296.0(M+)。

5f: white solid, 收率96%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.45(d, 1H), 7.49(m, 3H), 7.24(d, 2H), 6.73(d, 1H), 2.39(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 161.2, 150.4, 140.1, 139.4, 135.5, 130.9, 126.9, 122.4, 116.5, 21.6; MS(EI): 280.0(M+)。

5g: yellow liquid, 收率72%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.16(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(d, 3H), 7.23(d, 2H), 2.39(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 156.6, 146.5, 139.9, 135.9, 135.8, 130.4, 128.6, 128.1, 125.7, 21.7; MS(EI): 270.1(M+)。

5h: yellow solid, 收率91%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.46(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.15(m, 2H), 6.87(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 153.8, 149.2, 142.8, 142.1, 136.9, 132.3, 128.4, 123.6, 123.2, 119.1, 21.3, 20.5; MS(ESI): 293.9[M+H]+。

5i: yellow solid, 收率88%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.19(d, 1H), 7.46(q, 1H), 7.42(d, 2H), 7.23(d, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz): 157.8, 146.7, 139.6, 138.9, 135.5, 130.2, 130.2, 127.8, 126.1, 117.7, 21.4; MS(ESI): 313.9[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 選擇性C-O反應(yīng)的條件優(yōu)化

首先將2,4-二溴吡啶(0.5 mmol)、苯酚(0.6 mmol)、K2CO3(1.0 mmol)和DMSO(5 mL)放入反應(yīng)瓶中，30 ℃下空氣中攪拌6 h，將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)后處理，得到目標(biāo)產(chǎn)物3a(表1)，其產(chǎn)率為45%(Entry 1)。同樣的條件下，以K2CO3為堿，篩選了不同的溶劑，如THF、MeOH、DMF，結(jié)果顯示都沒(méi)有DMSO作為溶劑效果好(Entry 2～4)。在選擇堿的時(shí)候，我們發(fā)現(xiàn)，堿性越強(qiáng)，產(chǎn)率越高，因此選擇了KOH(Entry 5～6)。同時(shí)，我們將苯酚的量增加到二溴吡啶的2倍時(shí)，收率有明顯的提升(Entry 7)。溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響也很大，溫度過(guò)低時(shí)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率不高，過(guò)高時(shí)反應(yīng)的選擇性變差，有副產(chǎn)物生成，產(chǎn)率降低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)也會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成，收率下降(Entry 8～10)。最終，我們選擇的最佳反應(yīng)條件是2,4-二溴吡啶(118.4 mg，0.5 mmol)，苯酚(94.1 mg，0.6 mmol)，KOH(56 mg，1.0 mmol)，DMSO(5 mL)，在50 ℃空氣中攪拌6 h。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化a

aReaction conditions: 2,4-Dibromopyridine(0.5 mmol), phenol(0.6 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), 6 h；bphenol(1.0 mmol)；cReaction time 12 h。

2.2 選擇性C-O反應(yīng)的底物拓展

在上述最佳反應(yīng)條件下，我們將多鹵代吡啶與各種苯酚反應(yīng)，合成了2位苯氧基取代的吡啶衍生物(表2)。從表2可以得出，2,4-二溴吡啶與含供電子基團(tuán)的苯酚反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物的收率和選擇性都非常好，達(dá)到92%～94%(3a，3b，3c)。但當(dāng)含吸電子基團(tuán)的對(duì)氯苯酚參與反應(yīng)時(shí)，收率低至82%(3d)。此外，2,3-二溴吡啶，2,5-二溴吡啶與苯酚反應(yīng)都能得到非常高區(qū)域性和高收率的產(chǎn)物(3e，3f)。值得注意的是，當(dāng)吡啶2位上的溴原子換成氯原子時(shí)，依舊有很好的選擇性和收率(3g，3h)，但當(dāng)吡啶環(huán)上有強(qiáng)吸電子基團(tuán)三氟甲基時(shí)，選擇性明顯變差，目標(biāo)產(chǎn)物收率只有36%(3i)。

表2 2-苯氧基-溴代吡啶的合成a

aReaction conditions: halopyridines(0.5 mmol), phenols(1.0 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), in air at 50 ℃, 6 h。

2.3 選擇性C-S反應(yīng)的條件優(yōu)化

表3 反應(yīng)條件優(yōu)化a

aReaction conditions: halopyridines(0.5 mmol), thiols(0.6 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), 3 h；bDMSO/H2O(V:V=4:1)；cDMSO/H2O(V:V=2:1)；dDMSO/H2O(V:V=1:1)；ehalopyridines(0.5 mmol), thiols(1.0 mmol)。

在二溴吡啶與苯酚的選擇性反應(yīng)的基礎(chǔ)上，我們又研究了二溴吡啶與苯硫酚的選擇性生成C-S鍵反應(yīng)(表3)，我們將二溴吡啶與苯酚的最優(yōu)條件用于對(duì)甲苯硫酚時(shí)，發(fā)現(xiàn)選擇性并不理想，副產(chǎn)物較多，目標(biāo)產(chǎn)物的收率只有35%(Entry 1)?？紤]到KOH的堿性太強(qiáng)導(dǎo)致選擇性反應(yīng)不理想，收率也不高，因此我們篩選了堿性弱一點(diǎn)的堿Cs2CO3、K2CO3、K3PO4，當(dāng)選擇K2CO3時(shí)，區(qū)域選擇性有明顯的提高，副產(chǎn)物也明顯減少，因此目標(biāo)產(chǎn)物收率升至65%(Entry 2～4)。此外，我們?cè)谔剿鳁l件中還發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在有水相參與的情況下任然有較高的收率，發(fā)現(xiàn)以DMSO/H2O(V:V=2:1)做溶劑時(shí)，反應(yīng)仍然有非常好的選擇性和收率，最高達(dá)到97%(Entry 5～8)。最終我們發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)條件是以2,4-二溴吡啶(118.4 mg，0.5 mmol)、對(duì)甲基苯硫酚(124.1 mg，1.0 mmol)、K2CO3(138.3 mg，1.0 mmol)和DMSO/H2O(V:V=2:1)5 mL，在30 ℃下空氣中攪拌3 h，反應(yīng)結(jié)束收到目標(biāo)產(chǎn)物5a收率為97%。

2.4 選擇性C-S反應(yīng)的底物拓展

在上述最佳反應(yīng)條件下，多鹵代吡啶與各種苯硫酚反應(yīng)，合成了2位苯氧基取代的吡啶(表4)。在表中可以看出，2,4-二溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,3-二溴吡啶、2,3-二溴-5-氯吡啶與含供電子基團(tuán)苯硫酚反應(yīng)，都能高選擇性和高產(chǎn)率地得到了2位苯硫基取代的吡啶產(chǎn)物(5a，5b，5e，5f，5i)，但與含吸電子基團(tuán)的苯硫酚反應(yīng)時(shí)，收率有所降低(5c，5d)。當(dāng)2,3,5-三氯吡啶參與反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率降低，這是由于C-Cl鍵相較于C-Br鍵活性低(5g)，值得注意的是尤其是當(dāng)含有位阻基團(tuán)的2,4-二甲基-苯硫酚參與反應(yīng)時(shí)，仍然有較高的收率(5h)。

表4 2-苯硫基-溴代吡啶的合成a

aReaction conditions: halopyridines(0.5 mmol), thiols(1.0 mmol), base(1.0 mmol), solvent(5 mL), in air at 30 ℃, 3 h。

3 結(jié) 論

最終，我們開(kāi)發(fā)了一種無(wú)金屬催化，在溫和條件下的進(jìn)行多鹵代吡啶與苯酚和硫酚的選擇性生成C-O和C-S鍵的反應(yīng)的方法。該方法具有很好的收率和區(qū)域選擇性，是一種制備吡啶衍生物的有效方法。