張 春 禹 雪 張永輝 付芬芬 張冬潔 謝凌鐸 褚福濤 栗 辰 王芹芹 徐 碩 解云濤

(北京大學(xué)國際醫(yī)院乳腺外科，北京 102206)

根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]，乳腺癌是女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。我國國家癌癥中心公布的數(shù)據(jù)[2]表明，乳腺癌是我國女性發(fā)病率第一、死亡率第五的惡性腫瘤。乳腺癌的生物標(biāo)志物雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的表達情況是制定治療決策以及指導(dǎo)預(yù)后的關(guān)鍵因素。超聲引導(dǎo)空芯針穿刺活檢(ultrasound-guided core needle biopsy，US-CNB)是術(shù)前進行乳腺癌病理診斷的常用方法，通過獲取部分腫瘤組織以評估腫瘤的生物標(biāo)記物的表達情況，為新輔助治療提供依據(jù)[3]。因此，CNB的診斷準(zhǔn)確度至關(guān)重要，特別是治療后無腫瘤殘留者，術(shù)前生物標(biāo)志物的評估成為指導(dǎo)后續(xù)治療的唯一依據(jù)。本研究選取我科2016年9月～2019年4月US-CNB和手術(shù)病理為乳腺癌的127例資料，對比病理結(jié)果，分析US-CNB判斷乳腺癌ER、PR的準(zhǔn)確性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組127例，均為女性，平均年齡57歲(25～90歲)。乳腺超聲提示共131個病灶(1例為同側(cè)3個病灶，2例為同側(cè)2個病灶)，超聲測量病灶最大徑中位數(shù)1.6 cm(0.6～8.2 cm)，其中0.6～0.9 cm 11個，1.0～1.9 cm 66個，2.0～2.9 cm 35個，3.0～3.9cm 11個，4.0～4.9 cm 3個，≥5 cm 5個。經(jīng)CNB診斷為浸潤性乳腺癌，未經(jīng)任何新輔助治療，間隔7～46 d(中位時間19 d)行手術(shù)治療，包括乳腺癌保乳手術(shù)78例，乳腺癌保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃7例，乳腺癌全乳切除術(shù)28例(包括多病灶的3例)，乳腺癌改良根治術(shù)9例，保留乳頭乳暈皮下腺體切除+一期假體植入5例。術(shù)后病理診斷浸潤性導(dǎo)管癌101個，浸潤性小葉癌5個，黏液癌7個，浸潤性微乳頭狀癌3個，浸潤性篩狀癌1個，小管癌1個，混合類型癌13個。術(shù)后病理分期Ⅰ期70例，ⅡA期41例，ⅡB期12例，ⅢA期2例，ⅢC期2例。

1.2 方法

1.2.1 CNB操作方法 仰臥位，患側(cè)上肢上舉過頭。常規(guī)消毒鋪巾，2%鹽酸利多卡因局部浸潤麻醉，采用14G巴德穿刺活檢槍刺入皮下組織，在超聲引導(dǎo)下監(jiān)視進針方向，當(dāng)針尖到達腫塊邊緣時，激發(fā)活檢槍，2名醫(yī)生核對證明穿刺針道穿過腫瘤，圖像截屏保存。同法向不同方向穿刺病灶。根據(jù)取得的標(biāo)本量及肉眼外觀顏色等決定病灶的穿刺針數(shù)，同一病灶至少穿刺3針。US-CNB活檢后的標(biāo)本立即10%甲醛液固定，送病理檢查。

1.2.2 US-CNB及手術(shù)病理結(jié)果分析 根據(jù)《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測指南》(2015版)[4]，從CNB和手術(shù)切除的組織獲得樣本，通過免疫組織化學(xué)染色(En Vision法)，評估激素受體陽性染色腫瘤細胞占所有腫瘤細胞的比例。當(dāng)≥1%的腫瘤細胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時，即為陽性。評估陽性腫瘤細胞百分比：對整張切片進行觀察并計數(shù)陽性染色細胞占所有腫瘤細胞的百分比。評估染色強度：腫瘤細胞染色強度分為陰性(0)、弱陽性(1+)、中等強度陽性(2+)、強陽性(3+)。所有標(biāo)本的病理診斷均通過2名乳腺?？撇±磲t(yī)生復(fù)核。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用配對秩和檢驗(Wilcoxon檢驗)。計數(shù)資料采用McNemar檢驗、κ一致性檢驗、Wilcoxon檢驗。κ>0.8認為有很好的一致性，κ介于0.6～0.8認為有較好的一致性，κ介于0.4～0.6認為一致性較差，κ<0.4認為一致性差；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

US-CNB均順利完成，未出現(xiàn)血腫、感染、氣胸等并發(fā)癥，穿刺點傷口愈合良好。

US-CNB與手術(shù)標(biāo)本中ER表達情況見表1，二者ER表達性質(zhì)無統(tǒng)計學(xué)差異(McNemar檢驗P=1.000)。US-CNB診斷ER陽性的敏感度為100%(120/120)，特異度為90.9%(10/11)，陽性預(yù)測值為99.2%(120/121)，陰性預(yù)測值為100%(10/10)。US-CNB與手術(shù)診斷的一致率為99.2%(130/131)，US-CNB與手術(shù)標(biāo)本在診斷ER表達性質(zhì)方面具有很好的一致性(κ=0.948)。

US-CNB與手術(shù)標(biāo)本中PR表達情況見表1，二者PR表達性質(zhì)無統(tǒng)計學(xué)差異(McNemar檢驗P=1.000)。US-CNB診斷PR的敏感度為97.2%(103/106)，特異度為88.0%(22/25)，陽性預(yù)測值為97.2%(103/106)，陰性預(yù)測值為88.0%(22/25)。US-CNB與手術(shù)診斷的一致率為95.4%(125/131)，US-CNB與手術(shù)標(biāo)本在診斷PR表達性質(zhì)方面具有很好的一致性(κ=0.852)。

表1 US-CNB與手術(shù)標(biāo)本ER、PR表達性質(zhì)的比較

US-CNB:超聲引導(dǎo)空芯針穿刺活檢；ER:雌激素受體；PR:孕激素受體

US-CNB與手術(shù)標(biāo)本中ER、PR陽性細胞所占比例經(jīng)正態(tài)性檢驗均不服從正態(tài)分布。US-CNB與手術(shù)標(biāo)本ER陽性細胞所占比例的中位數(shù)分別為90%(70%～90%)、90%(80%～90%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(配對秩和檢驗，Z=-1.804，P=0.071)。US-CNB與手術(shù)標(biāo)本PR陽性細胞所占比例的中位數(shù)均為60%(5%～90%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(配對秩和檢驗，Z=-0.592，P=0.554)。

US-CNB與手術(shù)標(biāo)本中ER、PR表達強度見表2。二者ER表達強度的一致率為87.0%(114/131)，一致性較好(κ=0.630)；二者PR表達強度的一致率為81.7%(107/131)，一致性較好(κ=0.661)。US-CNB與手術(shù)標(biāo)本ER、PR表達強弱差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.432、0.073)。

表2 US-CNB與手術(shù)標(biāo)本ER、PR表達強度的比較

US-CNB:超聲引導(dǎo)空芯針穿刺活檢；ER:雌激素受體；PR:孕激素受體

3 討論

CNB作為一種微創(chuàng)組織活檢方法，改變了乳腺癌的術(shù)前診斷方法，創(chuàng)傷小，時間短，并且可以提供惡性腫瘤生物標(biāo)記物表達特征的信息，得到廣泛應(yīng)用[5]。與手術(shù)切除活檢相比，CNB診斷的準(zhǔn)確性是研究的熱點。ER、PR在正常乳腺上皮細胞內(nèi)均有表達，若腫瘤細胞仍表達ER、PR，表明其分化程度高，惡性程度低，對內(nèi)分泌藥物治療有效，預(yù)后較好。ER、PR陰性者，內(nèi)分泌治療效果差，需全身化療。因此，對乳腺癌組織進行ER和PR檢測有助于預(yù)測腫瘤對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)，對選擇治療方法具有重要意義。

在定性診斷方面，研究表明，CNB與手術(shù)標(biāo)本診斷ER、PR具有良好的一致性。Meattini等[6]的研究表明，CNB與手術(shù)標(biāo)本診斷ER的一致率為94.1%(95/101)(κ=0.82)，不一致的病變?yōu)?例CNB ER(+)、術(shù)后ER(-)，3例CNB ER(-)、術(shù)后ER(+)；PR一致率為88.1%(89/101)(κ=0.6)，不一致的病變?yōu)?例CNB PR(+)、術(shù)后PR(-)，3例CNB PR(-)、術(shù)后PR(+)。陳圣等[7]報道US-CNB與術(shù)后病理一致率，ER為94.7%(178/188)(κ=0.862)，PR為93.6%(176/188)(κ=0.866)。Ough等[8]認為，CNB與手術(shù)在診斷ER方面存在較好的一致性(κ=0.71)，但診斷PR的一致性不能完全滿意(κ<0.6)。乳腺癌本身的異質(zhì)性、腫瘤內(nèi)部的抗原分布差異是導(dǎo)致CNB獲得的局部組織與手術(shù)完整標(biāo)本激素受體表達狀況差異的主要原因，且PR較ER具有更高的異質(zhì)性，因此PR的一致性略低于ER[9～11]。腫瘤直徑>2 cm、浸潤性小葉癌、CNB的針數(shù)<3針等也會影響CNB與手術(shù)的一致性[12,13]。本研究CNB與手術(shù)標(biāo)本ER、PR表達性質(zhì)無統(tǒng)計學(xué)差異，ER較PR一致率略高，分別為99.2%(130/131)，95.4%(125/131)(κ>0.8)，CNB診斷的準(zhǔn)確性良好。

在染色強度方面，王崇杰等[14]的研究顯示，CNB與手術(shù)在ER、PR定性診斷方面以及PR的染色強度方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但CNB標(biāo)本ER表達強度強于術(shù)后切除標(biāo)本。Greer[15]、Mann[16]的研究顯示，CNB組織的ER、PR染色強度均強于手術(shù)標(biāo)本。在陽性細胞染色比例方面，Robertson等[10]的研究表明，CNB標(biāo)本ER及PR的陽性細胞所占比例均高于手術(shù)標(biāo)本[ER為99% vs. 95% (P=0.019), PR為70% vs.60% (P=0.023)]。導(dǎo)致CNB標(biāo)本在染色強度及陽性細胞所占比例方面均強于手術(shù)標(biāo)本的原因是，CNB組織可以即刻固定，而手術(shù)切除的腫瘤組織存在固定延遲，從而導(dǎo)致抗原丟失。由于CNB組織取材后直接固定，不存在熱缺血(即術(shù)中離斷腫瘤血供到標(biāo)本離體)與冷缺血(即標(biāo)本離體至固定液固定)的時間間隔，因此導(dǎo)致CNB標(biāo)本在染色強度及陽性細胞所占比例方面強于手術(shù)標(biāo)本。本研究中，US-CNB與手術(shù)標(biāo)本的染色強度及染色比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與我中心手術(shù)標(biāo)本離體后，腫瘤組織書面剖開、盡快(離體后1 h內(nèi))充分固定有關(guān)，減少分子標(biāo)記物丟失，使手術(shù)標(biāo)本的染色強度及染色比例較US-CNB組織無明顯降低。

綜上，US-CNB可準(zhǔn)確評價乳腺癌ER、PR的表達性質(zhì)、表達強度及表達比例，是術(shù)前評估乳腺癌生物標(biāo)記物表達狀態(tài)的可靠方法。