魏盼，張世強(qiáng)，權(quán)冬梅，任月運(yùn)

(徐州市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇徐州221000)

近年來，我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)加劇，高血壓、心腦血管疾病等患者明顯增多。隨著人們生活水平的提高，肥胖、糖尿病的發(fā)病率也明顯增加，部分透析患者無法建立動(dòng)脈端內(nèi)瘺，需要留置帶Cuff隧道式血液透析導(dǎo)管作為透析的重要通路。按照指導(dǎo)方針的要求我們應(yīng)將導(dǎo)管使用率降至10%以下，并將自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為最高優(yōu)先級(jí)別。導(dǎo)管使用率低的原因在它存在著很多弊端。其中影響導(dǎo)管使用壽命最關(guān)鍵的原因是血栓形成，阻礙血液透析的順利進(jìn)行。影響患者透析療效，因此預(yù)防導(dǎo)管血栓的形成是至關(guān)重要的。合理的抗凝不僅能減少透析器凝血和失血，而且可以防止導(dǎo)管內(nèi)血栓的形成，確保血液透析的充分性〔1〕。因此，本文選取我院血液透析患者定期應(yīng)用阿加曲班，觀察其在長(zhǎng)期留置導(dǎo)管中預(yù)防血栓形成的作用與價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月-2018年12月在我院應(yīng)用長(zhǎng)期留置導(dǎo)管的血液透析患者40例為研究對(duì)象。其中男25例，女15例；年齡47～79歲，平均年齡(62.85±9.5)歲；平均導(dǎo)管留置時(shí)間(24.5±9.6)個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各20例。其中實(shí)驗(yàn)組男性11例，女性9例；年齡47～79歲，平均年齡(63.0±9.8)歲；平均留管時(shí)間(25.8±10.8)個(gè)月；糖尿病腎病8例，高血壓腎病6例，慢性腎小球腎炎4例，多囊腎2例。治療組男14例，女6例；年齡49～76歲，平均年齡(62.9±9.2)歲；平均導(dǎo)管留置時(shí)間(23.7±8.5)個(gè)月；糖尿病腎病9例，高血壓腎病7例，慢性腎小球腎炎3例，狼瘡性腎病1例。比較兩組患者性別、年齡、導(dǎo)管留置的時(shí)間、疾病類型，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，且有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):①頸內(nèi)靜脈長(zhǎng)期留置導(dǎo)管進(jìn)行規(guī)律透析6個(gè)月以上；②透析頻率:3次/周，每次4 h；③患者意識(shí)清楚，知情同意并簽字確定。排除標(biāo)準(zhǔn):①活動(dòng)性出血如腦干出血；②活化的部分凝血酶時(shí)間嚴(yán)重異常，即＞70 s；③對(duì)低分子肝素，阿加曲班過敏者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤合并腫瘤的患者；⑥嚴(yán)重肝功能不全的患者；⑦未取得知情同意者。上述患者均獲得徐州市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 置管方法

使用美國(guó)Quinton公司的帶滌綸的雙腔導(dǎo)管，采用Seldinger技術(shù)加導(dǎo)絲直接導(dǎo)入法置管，置管后均行胸片檢查，確認(rèn)導(dǎo)管尖端到達(dá)右心房。

1.3 抗凝方法

對(duì)照組:治療時(shí)使用低分子肝素納注射液(批準(zhǔn)文號(hào):H202154，生產(chǎn)企業(yè):江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，商品名:蘇克諾)，初始劑量60～80 u/kg，治療結(jié)束前30 min停用。實(shí)驗(yàn)組:使用阿加曲班注射液(批準(zhǔn)文號(hào):H20020345，生產(chǎn)企業(yè):天津藥物研究所藥業(yè)有限公司，商品名:達(dá)貝)，在導(dǎo)管路動(dòng)脈端注射抗凝，初始劑量250 μg/kg，治療開始后在導(dǎo)管動(dòng)脈端肝素泵持續(xù)追加劑量120 μg/kg/h，或120 μg/kg/h 持續(xù)濾器前輸注。透析結(jié)束前30 mim結(jié)束。兩組及時(shí)監(jiān)觀察兩組凝血活酶活化時(shí)間(APTT)以及跨膜壓變化，并根據(jù)管路、透析器凝血情況及時(shí)調(diào)整抗凝劑劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組用藥前后導(dǎo)管流量，發(fā)生導(dǎo)管阻塞率，感染的情況，血凝指標(biāo)，監(jiān)測(cè)兩組透析患者治療前血路管動(dòng)脈端、治療中2 h血路管動(dòng)、靜脈端及治療后活化部分凝血活性酶激活時(shí)間(APTT)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率來表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療后比較，實(shí)驗(yàn)組透析血流量高于對(duì)照組(P＜0.05)；留置導(dǎo)管阻塞率及感染率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)(見表1)。治療前:對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組活化部分凝血活酶激活時(shí)間(APTT)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組透析治療后2 h APTT均較治療前明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，符合抗凝要求；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組透析治療2 h APTT延長(zhǎng)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療結(jié)束后1 h APTT基本恢復(fù)正常(P＞0.05)，但低分子肝素組仍高于實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(見表2)。

表1 兩組患者留置導(dǎo)管情況比較(±s)

表1 兩組患者留置導(dǎo)管情況比較(±s)

組別 例數(shù)(n)透析血流量(mL/min)留置導(dǎo)管阻塞率(%)留置導(dǎo)管感染率(%)實(shí)驗(yàn)組20 263.3±39.6 4.1±1.4 1.4±0.5對(duì)照組 20 181.3±29.5 18.2±3.9 13±0.4 t 7.525 13.969 13.682 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 兩組治療前后APTT值變化比較(±s)

表2 兩組治療前后APTT值變化比較(±s)

注: 與實(shí)驗(yàn)組相比，(1)P＞0.05；與實(shí)驗(yàn)組相比，(2)P＜0.05；與治療前相比，(3)P＞0.05

透析2 h組別 例數(shù)(n) 透析前 透析后1 h動(dòng)脈端 靜脈端實(shí)驗(yàn)組 20 38.11±4.37 56.32±6.96 58.89±9.88 45.97±5.37對(duì)照組 20 38.21±4.35⑴ 45.97±3.98⑵ 50.80±3.21⑵ 39.60±5.66⑵⑶

3 討論

血管通路是透析患者的“生命線”，對(duì)于血液透析患者來說至關(guān)重要，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺具有血栓發(fā)生率低，感染率低等優(yōu)點(diǎn)，是目前血管通路建立的首選方案〔2〕。但隨著人們生活水平的提高，人均壽命的延長(zhǎng)及疾病譜的變化，老年、糖尿病、動(dòng)脈硬化，心功能不全等血液透析患者的比例越來越多，無法行自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺手術(shù)，長(zhǎng)期留置導(dǎo)管則成為這些血液透析患者最常見的血管通路方式〔3〕。其中，導(dǎo)管血栓的形成是長(zhǎng)期留置導(dǎo)管最常見的并發(fā)癥；嚴(yán)重影響了其使用壽命。血管內(nèi)膜受損、血流緩慢、血液高凝狀態(tài)是頸內(nèi)靜脈血栓形成的3個(gè)主要原因〔4〕。頸內(nèi)靜脈置管直接損傷了血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮破裂，膠原表面暴露，血小板聚集其表面，啟動(dòng)內(nèi)、外凝血通路，最后導(dǎo)致血栓形成；導(dǎo)管留置時(shí)間越長(zhǎng)，血管內(nèi)膜損傷越嚴(yán)重。導(dǎo)管作為異物持續(xù)存在，對(duì)血管壁的刺激可致血管內(nèi)膜損傷，粗糙，血流通過此處血小板易聚集形成血栓〔5〕。同時(shí)，管腔內(nèi)導(dǎo)管的存在，使靜脈血流狀態(tài)發(fā)生變化，局部血流變緩，血流淤滯，加速了血栓的形成。尿毒癥患者本身就存在高凝狀態(tài)，凝血因子的活性水平明顯高于正常人；具體原因尚不清楚，可能是因?yàn)槟I臟衰竭后，血流量減少，腎小球缺血壞死激活相應(yīng)的凝血因子，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也會(huì)激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，增加血栓形成的可能性〔6〕。血栓常發(fā)生導(dǎo)管腔內(nèi)、導(dǎo)管頂端、中心靜脈血管壁和右心房壁，引起中心靜脈導(dǎo)管栓塞，輕則影響血流量，重則導(dǎo)致血管血栓栓塞〔7〕。無法行血液透析，嚴(yán)重影響患者透析效果，同時(shí)減少了導(dǎo)管使用時(shí)間，直接影響患者的生存質(zhì)量和生存期〔8〕。因此，預(yù)防導(dǎo)管血栓形成非常重要，臨床上積極尋找預(yù)防及治療導(dǎo)管血栓的方法，具有非常重要的意義。在阿加曲班透析中定期應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防長(zhǎng)期留置導(dǎo)管血栓的形成，取得了明顯的臨床療效。

目前，常使用低分子肝素作為血液透析的抗凝劑，但低分子肝素本身并不具有抗凝作用，其作用主要是通過激活抗凝血酶Ⅲ來實(shí)現(xiàn)的；終末期腎病患者，由于存在抗凝血酶因子(蛋白C和蛋白S)和抗凝血酶Ⅲ缺乏，尤其是對(duì)于那些先天性或獲得性抗凝血酶Ⅲ缺乏的及帶有低肝素親和力抗凝血酶Ⅲ患者，大劑量低分子肝素不能阻止凝血形成并且低分子肝素只能阻止新鮮血栓形成，但對(duì)陳舊性血栓作用較弱，無法有效地與血凝塊中的凝血酶Ⅲ缺乏者相結(jié)合，不能很好地抑制導(dǎo)管血栓的形成。所以，低分子肝素在血液透析患者應(yīng)用中有其局限性。

阿加曲班是一種合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其分子量為527 Da，半衰期(t)為39～45 min，22.8%以原形藥從尿中排泄，13.1%以代謝產(chǎn)物在糞便中排泄?？梢姲⒓忧嗑哂辛己玫乃幋鷦?dòng)力學(xué)特點(diǎn)，克服了低分子肝素的諸多缺點(diǎn)。阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性，在處理濃度時(shí)，對(duì)相關(guān)的絲氨酸蛋白酶無明顯影響；在極低濃度下，可抑制凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集；可以直接發(fā)揮抗凝作用，低分子肝素則可直接抗凝。這種藥物不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶Ⅲ，而是通過可逆性與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅷ、Ⅻ的活化及蛋白酶C的活化，抑制凝血酶對(duì)血小板的激活，阻斷活化的血小板釋放纖溶抑制物，其抗血小板激活的作用也要優(yōu)于低分子肝素〔9〕，起到抗凝血的作用。由于阿加曲班的分子量很小，它可以穿過纖維蛋白柵欄進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，從而促進(jìn)纖溶，降解纖溶蛋白，溶解血栓；不僅對(duì)新鮮血栓有作用，尤其對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用。不但能抑制全身血液的高凝狀態(tài)，而且針對(duì)局部血栓也有抗凝及溶栓作用〔10〕。阻斷了凝血途徑的正反饋，間接抑制了凝血酶的產(chǎn)生，并沒有導(dǎo)致血小板減少癥。此外，它還能抗炎，降低炎性因子表達(dá)，抑制血小板聚集和TXA2釋放，抑制血小板活性及聚集，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，可舒張血管，改善血管局部血流，從而抑制血栓形成〔11〕。阿加曲班能有效干擾凝血酶的激活，凝血酶的激活是內(nèi)、外源性凝血途徑的共同通路，抑制凝血酶，可有效阻止血栓形成及進(jìn)展。這樣可以更好地預(yù)防導(dǎo)管血栓形成，保證較理想的導(dǎo)管血流量，使血液透析順利進(jìn)行；同時(shí)也減少了因?qū)Ч苎髁坎粫扯鴮?dǎo)致反復(fù)斷開、抽吸、反接、溶栓操作所致導(dǎo)管暴露于空氣中的時(shí)間，從而減少了導(dǎo)管感染的機(jī)會(huì)。阿加曲班的應(yīng)用不受年齡、性別和腎功能的影響，但肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減少劑量。

定期應(yīng)用阿加曲班抗凝可以預(yù)防導(dǎo)管血栓形成，延長(zhǎng)其使用壽命，提高透析效果。既減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)。改善了患者的生存質(zhì)量，又減輕了醫(yī)護(hù)人員的工作量。但是該研究仍存在許多不足，如:樣本量小，凝血指標(biāo)觀察時(shí)間點(diǎn)不足，結(jié)果可能存在偏差，需要大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。