張弈宇，方楊楊，王曉鐘，陳英奇，戴立言

(浙江省化工高效制造技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310027)

1 前 言

亞胺及其衍生物是有機(jī)合成中一類(lèi)重要的中間體，可以發(fā)生還原、加成、環(huán)化等多種反應(yīng)[1-3]，因此被廣泛用于合成藥物、生物活性成分及精細(xì)化學(xué)品等。例如，一種從高等茄科植物Solanum congestiflorum中分離得到的甾類(lèi)生物堿 solacongestidine，就是一種典型的亞胺類(lèi)化合物，其已被證實(shí)針對(duì)多種真菌病原體有著良好的抗菌活性[4-5]。在傳統(tǒng)合成方法中，亞胺通常是在Lewis酸或脫水劑的存在下，通過(guò)伯胺與羰基化合物之間脫水縮合制備。近年來(lái)，人們探索出多種新的亞胺合成方法，包括伯胺氧化偶聯(lián)法[6]，醇-胺氧化偶聯(lián)法[7]，仲胺氧化脫氫法[8]等。其中，伯胺氧化偶聯(lián)法吸引了廣泛的關(guān)注，并且取得了眾多卓有成效的成果。目前，針對(duì)這一反應(yīng)，已報(bào)道了包括貴金屬催化[9]、非貴金屬催化[10]、無(wú)金屬催化[11]、光催化[12]、錳-卟啉配合物[13-15]等在內(nèi)的眾多催化體系。盡管這些方法十分有效，但依舊存在一些缺點(diǎn)，例如催化劑制備過(guò)程復(fù)雜或成本較高；反應(yīng)條件較為苛刻，需要較高反應(yīng)溫度或較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間；催化產(chǎn)率或選擇性仍舊較低等。因此，針對(duì)該反應(yīng)開(kāi)發(fā)出更為高效并且能夠使反應(yīng)在較溫和條件下進(jìn)行的催化體系依舊是迫切需要解決的問(wèn)題。

作為另一種常用有機(jī)配體，Salen類(lèi)配體(Salen，Salophen……)與卟啉有著類(lèi)似結(jié)構(gòu)與性質(zhì)。相較于卟啉配合物，Salen配合物具有成本更低，制備更簡(jiǎn)單，結(jié)構(gòu)更加容易調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)[16]，因此被廣泛用于配位化學(xué)研究。此外，Salen配合物還可催化多種有機(jī)反應(yīng)，如Diels-Alder反應(yīng)[17]、Suzuki-Miyaura反應(yīng)[18]及氧化反應(yīng)等。在氧化反應(yīng)中，Salen配合物被證明對(duì)包括烯烴[19]、醇類(lèi)[20]、吡啶[21]在內(nèi)的多種底物的氧化都具有良好的催化效果，但在伯胺氧化偶聯(lián)合成亞胺反應(yīng)中的應(yīng)用還鮮見(jiàn)報(bào)道。

基于 Salen配體與卟啉配體在結(jié)構(gòu)上的相似性及獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，以及 Salen配合物在眾多氧化反應(yīng)中良好的催化性能。在此嘗試將 Salen配合物用于常溫催化伯胺氧化偶聯(lián)合成亞胺的反應(yīng)，并以TBHP(叔丁基過(guò)氧化氫)氧化芐胺作為探針?lè)磻?yīng)(圖1)，探究催化劑的催化性能。

圖1 芐胺催化氧化偶聯(lián)反應(yīng)Fig.1 Catalytic oxidative self-coupling of benzylamine

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑

本實(shí)驗(yàn)所用試劑為水楊醛(AR，Aladdin)、鄰苯二胺(CP，滬試)、四水乙酸錳(AR，滬試)、芐胺(CP，滬試)、叔丁基過(guò)氧化氫(70% solution in water，薩恩化學(xué))等。

2.2 儀器分析

熔點(diǎn)用WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定；1H NMR用AVANCE DMX500型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))測(cè)定；元素分析用Vario MICRO Cube元素分析儀測(cè)定。

2.3 催化劑的制備

2.3.1 Salophen配體的制備

如圖2所示，50 mL三口瓶中加入 3.66 g(30 mmol)水楊醛，1.62 g(15 mmol)鄰苯二胺，20 mL乙醇溶解，磁力攪拌回流反應(yīng)2 h，反應(yīng)過(guò)程中可以觀察到有固體析出。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷凍，然后真空抽濾，濾餅以冷無(wú)水乙醇洗滌，真空烘干，得橙色固體4.17 g，產(chǎn)率88%。

m.p.159.7～160.7 ℃；1H NMR (500 MHz，DMSO)δ12.94 (s，2H，OH)，8.94 (s，2H，CH=N)，7.67 (dd，J= 7.6，1.6 Hz，2H，ArH)，7.50～7.45(m，2H，ArH)，7.44～7.39 (m，4H，ArH)，7.01～6.94 (m，4H，ArH).

2.3.2 Salophen配合物的制備

本文中所研究的配合物如表1所示。

圖2 Salophen配體的制備Fig.2 Synthesis of the Salophen ligand

表1 配合物的合成及結(jié)構(gòu)Table 1 Synthesis and structure of the complexes

Mn (Salophen) 配合物的制備參考文獻(xiàn)方法[22]并作適當(dāng)改進(jìn)。100 mL三口瓶中加入0.32 g(1 mmol) Salophen配體，25 mL乙腈，磁力攪拌下，先后加入0.25 g(1 mmol)四水合乙酸錳-5 mL乙腈及0.20 g(2 mmol)三乙胺-5 mL乙腈溶液，反應(yīng)液由橙色懸濁液變?yōu)樽厣?，繼續(xù)常溫磁力攪拌3 h，真空濃縮部分溶劑，抽濾，濾餅以少量無(wú)水乙醇洗滌，烘干得固體0.33 g，產(chǎn)率78%。

Anal.Calcd for C22H17N2O4Mn(428.33): C 61.69，H 4.00，N 6.54.Found: C 61.75，H 4.11，N 6.82。

其余配合物參考文獻(xiàn)方法制備[23-25]。

2.4 催化劑活性評(píng)價(jià)

25 mL三口瓶中依次加入0.54 g(5 mmol)芐胺，一定量的配合物催化劑，氧化劑TBHP及5 mL溶劑。室溫磁力攪拌4 h。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物組成由安捷倫Agilent 6820氣相色譜儀測(cè)定，F(xiàn)ID檢測(cè)器，30 m HP-5色譜柱。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)由Agilent 6890/5973氣質(zhì)聯(lián)用儀(GC-MS)測(cè)定，30 m ZB-5ms色譜柱。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3.1 工藝條件優(yōu)化

以圖1所示芐胺的氧化為探針?lè)磻?yīng)，對(duì)配合物種類(lèi)、溶劑、催化劑用量、氧化劑用量等因素進(jìn)行了優(yōu)化。

3.1.1 配合物種類(lèi)對(duì)收率的影響

首先考察了不同配合物對(duì)收率的影響，結(jié)果如表2所示。在無(wú)催化劑存在時(shí)，反應(yīng)較難進(jìn)行。而在反應(yīng)中加入10 mg(2.3×10-2mmol) Mn(Salophen)時(shí)，就可以起到非常好的催化效果，底物幾乎完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物收率96.7%，少量副產(chǎn)物如苯甲醛、苯甲腈、苯甲酰胺等由GC-MS檢測(cè)。另外通過(guò)不同配合物催化產(chǎn)率對(duì)比可以得出，配合物的催化能力主要取決于中心金屬性質(zhì)。Fe(Salophen)作為催化劑同樣可以催化該反應(yīng)，但效果稍遜于Mn(Salophen)。

其他金屬配合物對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有明顯的催化效果。值得注意的是，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道這些配合物的衍生物有對(duì)其他一些底物的氧化具有良好催化性能的實(shí)例[26-28]，但在此并不適用。綜上，針對(duì)該反應(yīng)，Mn(Salophen)配合物是最適宜的催化劑。

表2 配合物種類(lèi)對(duì)收率的影響Table 2 Effects of different complexes on reaction yields

表3 溶劑種類(lèi)對(duì)收率的影響Table 3 Effects of solvents on reaction yields

3.1.2 溶劑對(duì)收率的影響

溶劑種類(lèi)也是影響收率的重要因素之一，由表3可知，乙腈是最適宜溶劑。在很多關(guān)于Salen配合物催化氧化反應(yīng)的報(bào)道中，乙腈都被用作反應(yīng)溶劑[29-31]，這一點(diǎn)也與本文結(jié)論吻合。此外，反應(yīng)在甲苯中也可獲得較高收率，但稍遜于乙腈。在二氯甲烷、四氫呋喃(THF)和 1，4-二氧六環(huán)中，反應(yīng)效果稍差。反應(yīng)以水為溶劑時(shí)，底物同樣可以基本完全轉(zhuǎn)化，但選擇性不好。氣相結(jié)果顯示反應(yīng)液中有大量副產(chǎn)物苯甲醛的存在，這可能是由于產(chǎn)物亞胺的水解導(dǎo)致的。

3.1.3 催化劑用量對(duì)收率的影響

實(shí)驗(yàn)還考察了催化劑用量對(duì)收率的影響，由圖3可知，當(dāng)Mn(Salophen)催化劑用量由2.5 mg升至7.5 mg時(shí)，底物轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)物收率分別由76.1%和74.3%升至96.2%和94.2%。進(jìn)一步提高催化劑用量至10 mg時(shí)，可以使原料芐胺基本完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率進(jìn)一步提升至 96.7%。繼續(xù)提高催化劑用量，產(chǎn)率反而略有下降。綜合考慮轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率兩種因素，10 mg Mn(Salophen)是最佳催化劑用量。

圖3 催化劑用量對(duì)收率的影響Fig.3 Effects of catalyst dosages on reaction yields

圖4 氧化劑用量對(duì)收率的影響Fig.4 Effects of oxidant amounts on reaction yields

3.1.4 氧化劑用量對(duì)收率的影響

氧化劑用量同樣是影響收率的重要因素。首先需要說(shuō)明的是，在該反應(yīng)中，氧化劑/底物摩爾比理論值為0.5。這是因?yàn)楸M管氧化1分子芐胺需要1分子TBHP提供活性氧，但底物芐胺中有一半當(dāng)量是不經(jīng)氧化，直接與芐胺被氧化形成的中間體反應(yīng)生成最終的亞胺產(chǎn)物，所以該比值的理論值為 0.5。因此，氧化劑/底物摩爾比選定在0.5～1.0。如圖4所示，TBHP與芐胺最佳摩爾比為0.8，低于該值時(shí)，底物芐胺無(wú)法完全轉(zhuǎn)化。高于該值時(shí)，產(chǎn)率沒(méi)有明顯的變化。相較于許多其他以TBHP氧化芐胺制備亞胺的報(bào)道[15，32-33]，本文中氧化劑用量是相對(duì)較低的。

3.2 催化劑普適性研究

在以芐胺的氧化偶聯(lián)反應(yīng)作為模型得到適宜的工藝條件后，對(duì)Mn(Salophen)催化劑的普適性進(jìn)行了探究，結(jié)果如表4所示。對(duì)于對(duì)位取代芐胺衍生物(Entries 2～5)，在該反應(yīng)條件下，無(wú)論底物苯環(huán)上含有吸電子取代基(Entries 2，3)還是供電子取代基(Entries 4，5)，催化劑都顯示出良好的催化效果，證明該催化劑對(duì)底物的電子效應(yīng)具有很強(qiáng)的耐受能力。相較而言，含有供電子取代基底物的產(chǎn)率要略遜于含有吸電子取代基產(chǎn)物，氣相色譜結(jié)果顯示這是由于反應(yīng)液中有較多副產(chǎn)物醛的存在。這可能是由于在產(chǎn)物形成過(guò)程中，最后一個(gè)步驟是底物與氧化產(chǎn)物醛脫水縮合形成亞胺，而苯環(huán)對(duì)位連有供電子基時(shí)，對(duì)應(yīng)的醛上碳原子相對(duì)不容易被胺上的氮原子親核進(jìn)攻，從而導(dǎo)致選擇性較低。

表4 催化劑普適性研究Table 4 Applicability of the catalyst

相對(duì)而言，底物的位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響更大。同樣是苯環(huán)上連有吸電子取代基，當(dāng)?shù)孜镉?-氯芐胺變?yōu)?-氯芐胺時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率有明顯的下降(Entry 2 vs.6)。另外，當(dāng)?shù)孜餅棣?苯乙胺時(shí)，即便提高氧化劑用量至1當(dāng)量并延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至7 h，產(chǎn)率也僅有52.7% (Entry 7)。這兩組實(shí)例都證明了位阻效應(yīng)對(duì)產(chǎn)率的巨大影響。

實(shí)驗(yàn)中還以二芐胺為例，對(duì)催化劑在仲胺氧化脫氫反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行了探索。結(jié)果顯示，當(dāng)氧化劑用量與底物比為1時(shí)(此時(shí)該比值的理論值為1)，就可以獲得較好的收率(Entry 8)。盡管其氧化產(chǎn)物與芐胺氧化產(chǎn)物相同，但氣相結(jié)果顯示在二芐胺氧化反應(yīng)產(chǎn)物中，有一定量的副產(chǎn)物苯甲醛的存在。最后，苯乙胺作為不含芐基胺結(jié)構(gòu)單元的底物，對(duì)其進(jìn)行了氧化嘗試。結(jié)果顯示催化劑對(duì)該類(lèi)底物適用性較差(Entry 9)。分析結(jié)果表明，體系中反應(yīng)產(chǎn)物較復(fù)雜，這可能是由于底物中不含有芐基胺中非?；顫姷摩?H，因此在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)上發(fā)生了幾乎無(wú)選擇性的氧化[34]。GC-MS結(jié)果顯示主產(chǎn)物為 N-芐亞甲基苯乙胺，證明在反應(yīng)過(guò)程中可能發(fā)生了C─C鍵氧化斷裂的情況[14]。

3.3 催化劑催化機(jī)理分析

基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果與規(guī)律，參考相關(guān)研究報(bào)道[14-15]，提出了 Mn(Salophen)催化伯胺氧化偶聯(lián)合成亞胺反應(yīng)可能的機(jī)理，圖5為催化氧化機(jī)理圖。盡管實(shí)驗(yàn)中未能分離出任何中間體，但普遍認(rèn)為“高價(jià)錳-氧”配合物(MnⅤ=O)是 Mn(Salen)配合物催化氧化反應(yīng)中關(guān)鍵的中間體[35]。因此，推測(cè)反應(yīng)由 TBHP與Mn(Salophen)之間形成中間體A開(kāi)始。進(jìn)而，高價(jià)錳中間體A與底物作用，使底物α-H轉(zhuǎn)移到中間體A上，形成中間體B與C。中間體B與C進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)，使氨基氮原子上氫原子轉(zhuǎn)移，中間體C形成中間體D，而中間體B脫除一分子水，再經(jīng)TBHP氧化得到A，完成一個(gè)催化劑循環(huán)。

此后，反應(yīng)可能經(jīng)由兩種不同的路徑繼續(xù)，在圖中用“Path I”和“Path II”表示。在“Path I”路徑中，中間體 D直接被底物胺分子中的氮原子親核進(jìn)攻，脫除一分子NH3后形成最終產(chǎn)物。后一條路徑中，中間體D首先發(fā)生水解反應(yīng)，脫除一分子 NH3后形成苯甲醛，進(jìn)而發(fā)生醛胺脫水縮合反應(yīng)，形成最終產(chǎn)物。由于在反應(yīng)過(guò)程中或多或少檢測(cè)到副產(chǎn)物醛的存在，在某些情況下醛的含量還很高(如底物的苯環(huán)連有供電子基)。因此推測(cè)在反應(yīng)歷程中，“Path II”占據(jù)主導(dǎo)地位。

圖5 Mn(Salophen)催化劑催化伯胺氧化偶聯(lián)合成亞胺反應(yīng)機(jī)理推測(cè)圖Fig.5 Possible mechanism for oxidative self-coupling of primary amines to imines catalyzed by Mn(Salophen)

3.4 催化劑催化性能比較

最后，將Mn(Salophen)與其他針對(duì)該反應(yīng)報(bào)道的催化劑進(jìn)行了比較。如表5所示，Mn(Salophen)催化劑擁有與其他一些比較高效的催化劑相近的催化效果。相對(duì)而言，Mn(Salophen)催化劑可以使反應(yīng)在較溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，不需要較高的反應(yīng)溫度或比較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。另外，催化劑的制備也相對(duì)簡(jiǎn)單，并且原料易得，操作過(guò)程也不需要特殊的反應(yīng)裝置。

表5 芐胺氧化偶聯(lián)反應(yīng)催化劑對(duì)比Table 5 Comparison of catalyst performance in oxidative self-coupling of benzylamine

4 結(jié) 論

證明了Salen配合物，尤其是Mn(Salophen)，對(duì)TBHP氧化伯胺偶聯(lián)制備亞胺的反應(yīng)具有良好的催化效果，拓展了該類(lèi)催化劑的應(yīng)用領(lǐng)域。以芐胺的氧化為探針?lè)磻?yīng)，對(duì)反應(yīng)的影響因素進(jìn)行了研究，得到較適宜工藝條件為：10 mg Mn(Salophen)為催化劑，乙腈為溶劑，氧化劑TBHP與底物摩爾比為0.8，20 ℃下反應(yīng)4 h，產(chǎn)物收率為96.7%。催化劑還對(duì)多種底物具有很好的普適性，并通過(guò)催化實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。該催化劑具有制備簡(jiǎn)單，催化效率高，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)勢(shì)。