王春雪，李子孝，王擁軍

2020年第一場卒中領域的學術(shù)盛宴——國際卒中大會2020（International Stroke Conference 2020，ISC 2020）于2月19～21日在美國的洛杉磯召開。因為新型冠狀病毒感染的肺炎疫情的影響，絕大多數(shù)國內(nèi)的研究者未能出席?！吨袊渲须s志》特邀請本刊主編首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授（圖1）和本刊編輯部主任王春雪教授（圖2）對大會的部分亮點進行解讀。

圖1 《中國卒中雜志》主編王擁軍教授

圖2 《中國卒中雜志》副主編及編輯部主任王春雪教授

ISC 2020最受關(guān)注的亮點集中在腦缺血再灌注治療、卒中二級預防的降脂治療、神經(jīng)保護及醫(yī)療質(zhì)量控制等幾個領域。本文重點和讀者分享大會上公布的降脂和缺血再灌注領域的重磅研究結(jié)果，以及研究結(jié)果對腦血管病臨床和研究領域的深遠影響。

1 缺血性腦血管病二級預防降脂策略——他汀及他汀以外的故事

他汀類藥物可以阻斷膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵酶3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）環(huán)節(jié)，是目前最主要的降脂藥物。2006年，強化降低膽固醇預防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究的發(fā)表為他汀類藥物在缺血性腦血管病二級預防領域的應用奠定了基礎，研究的亞組分析提示將LDL-C降低至＜70 mg/dL或基線水平的50%以下可以更加有效地預防缺血性卒中復發(fā)，改善臨床結(jié)局。2019年發(fā)表的卒中降脂達標治療試驗（Treat Stroke to Target Trial，TST）為指南推薦降脂目標為LDL-C＜70 mg/dL提供了新的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。

ISC 2020上，法國的Pierre Amarenco教授（圖3）公布了TST研究隨訪的亞組分析結(jié)果，進一步證實了降脂達標改善臨床結(jié)局的長期效果。

圖3 Pierre Amarenco

TST研究是一項隨機、平行、事件驅(qū)動的多中心研究，納入有動脈粥樣硬化證據(jù)且3個月內(nèi)缺血性卒中或15 d內(nèi)TIA患者，1∶1隨機分配至LDL-C目標水平＜70 mg/dL組和90～110 mg/dL組?；颊呓邮芩☆愃幬?、依折麥布或聯(lián)合降脂治療。研究共入組了來自法國和韓國的2860例患者，主要終點為聯(lián)合血管事件。結(jié)果提示LDL-C水平降低至＜70 mg/dL比90～110 mg/dL可以相對降低22%的聯(lián)合血管事件。

Pierre教授在會議上介紹，對TST研究中2158例法國患者進行了5.3年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，LDL-C＜70 mg/dL組的聯(lián)合血管事件較90～110 mg/dL組降低了26%（校正后HR 0.74，95%CI 0.57～0.95，P=0.019）（圖4）。次要終點上，LDL-C＜70 mg/dL組腦梗死和緊急頸動脈手術(shù)率降低（HR 0.73，95%CI 0.54～0.99，P=0.046）；聯(lián)合腦血管病事件（包括腦梗死和腦出血）發(fā)生率降低（HR 0.72，95%CI 0.54～0.96，P=0.023）；腦出血（HR 1.17，95%CI 0.53～2.62）和新發(fā)糖尿病（HR 1.33，95%CI 0.97～1，84）風險有增加趨勢，但無統(tǒng)計學意義。

TST研究的隨訪結(jié)果證明：對于動脈粥樣硬化性缺血性卒中，LDL-C降低至＜70 mg/dL在5.3年期間減少了1/4的主要血管事件（需治療人數(shù)=30），且不增加腦出血風險。

該研究再一次證明了缺血性腦血管病二級預防中降脂達標的重要價值。TST研究的結(jié)果對缺血性卒中二級預防中的長期降脂策略提供了可靠證據(jù)。

我們注意到，2019年發(fā)表的TST研究結(jié)果也進行了分層分析，強化降脂達到LDL-C＜70 m g/d L，在降低聯(lián)合血管事件中的獲益似乎僅體現(xiàn)在法國人群中（HR 0.73，95%CI 0.57～0.95），對于韓國患者，LDL-C＜70 mg/dL組與90～110 mg/dL組相比，聯(lián)合血管事件的發(fā)生率并沒有下降（HR 1.11，95%CI 0.57～2.15）（圖5）。東西方動脈粥樣硬化性缺血性卒中人群強化降脂結(jié)局差異的原因是什么？是大動脈粥樣硬化血管分布的差異？藥物靶點相關(guān)基因的差異？還是研究實施的具體細節(jié)所致？TST的數(shù)據(jù)顯示，與法國中心相比，韓國入組的患者例數(shù)較少（712例 vs 2148例）且隨訪時間較短（2.0年 vs 5.3年），是否為人群基線特征的差異導致了結(jié)局的不同？

圖4 TST研究中不同LDL-C目標組LDL-C平均水平及研究主要結(jié)局

圖5 TST研究中法國和韓國患者人群主要終點的差異

不管原因如何，目前對于亞洲人群LDL-C達標值的確定，仍然需要有力的證據(jù)為臨床實踐提供依據(jù)。期待國內(nèi)研究數(shù)據(jù)填補這部分空缺，為亞洲人群降脂治療的具體目標提供更為適宜的依據(jù)。

在ISC 2020結(jié)束的第2天，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了一種新型降脂藥物——本貝多酸（bempedoic acid，商品名Nexletol），這是近20年來FDA批準的第一個非他汀類口服降脂藥（圖6）。2月27日，本貝多酸和依折麥布的復合制劑（商品名Nexlizet）也通過了FDA的審批。發(fā)明者Roger Newton同時也是著名的阿托伐他汀的合成者。通過系列的臨床試驗證明，本貝多酸聯(lián)合依折麥布或阿托伐他汀均可以進一步降低患者的LDL-C水平；與他汀類藥物相比，本貝多酸能更有效地減輕體內(nèi)的炎性反應，沒有發(fā)現(xiàn)潛在的新發(fā)糖尿病的風險和他汀所致肌炎等不良反應。該藥無疑會為降脂治療提供新的思路，也為降脂治療的基礎和基因研究提供更多的可能性。

在腦血管病二級預防領域研究10余年期間，降脂治療在一系列循證醫(yī)學的證據(jù)支持下，降脂達標對腦血管的保護價值已經(jīng)深入人心。今天現(xiàn)代化的科技助力研究者們發(fā)現(xiàn)更多的可能的降脂藥物干預靶點已經(jīng)成為現(xiàn)實。未來可期，尋找降脂治療的突破口將是腦血管病二級預防領域從科研轉(zhuǎn)化到臨床實踐的新契機。

2 缺血性腦血管病的再灌注治療——“新金山”的美妙旋律

缺血性腦血管病再灌注治療是ISC 2020上最受矚目的研究領域之一。以新生代卒中介入學科帶頭人Bruce Campbell（圖7左）為代表的皇家墨爾本醫(yī)院（圖7右）的系列研究成為這一領域的熱門話題。

澳大利亞的墨爾本因為是繼舊金山后第二個世界淘金地，被華人稱為“新金山”。這里的皇家墨爾本醫(yī)院腦科中心雖然規(guī)模不大，但是在卒中介入研究的戰(zhàn)略布局和科研產(chǎn)出的優(yōu)勢非常突出，近年來在急性缺血性卒中再灌注治療領域的系列研究報道，篇篇重磅，幾乎每一篇都推動了臨床指南的改進。

2月20日，是會議的第2天，Bruce Campbell在大會主會場做了一場重量級的報告，發(fā)布了他主導的急性神經(jīng)功能缺損患者擴展時間窗替奈普酶靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療第二部分（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial Using Intravenous Tenecteplase Part 2，EXTEND-IA TNK Part 2）試驗結(jié)果，該結(jié)果也在JAMA雜志同天公開發(fā)表。

EXTEND系列研究從2015年開始閃亮登場。Bruce在NEJM雜志發(fā)表的EXTEND-IA試驗，作為2015年介入五大研究之一，與其他4項研究毫無懸念地證明了介入取栓對急性缺血性卒中治療的有效性，改寫了相關(guān)指南。

圖6 本貝多酸（bempedoic acid）及其化學結(jié)構(gòu)

圖7 Bruce Campbell及其所在的皇家墨爾本醫(yī)院

2018年的EXTEND-IA TNK研究比較了替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓橋接取栓治療的效果，證明替奈普酶優(yōu)于阿替普酶。作為替奈普酶的第一項陽性結(jié)果研究，EXTEND-IA TNK研究也直接改寫了指南。之后，2019年公布的EXTEND研究則將靜脈溶栓時間窗與組織窗相結(jié)合，將急性缺血性卒中后溶栓時間擴展到9 h，時間窗的突破成為2019年卒中領域最重要的研究進展之一。

2020 ISC上公布的EXTEND-IA TNK Part 2研究延續(xù)了既往的思路，目的是解決高劑量與低劑量替奈普酶溶栓的安全性和有效性是否有差異的問題。該研究是一項研究者發(fā)起的、多中心、前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點研究，納入發(fā)病4.5 h內(nèi)，符合靜脈溶栓指征，存在顱內(nèi)大動脈狹窄且有取栓治療適應證的患者，隨機分為替奈普酶0.4 mg/kg組和0.25 mg/kg組。主要臨床結(jié)局是取栓治療前50%以上腦缺血區(qū)域再灌注；次要結(jié)局是90 d殘疾情況（mRS評分），主要安全性指標為36 h內(nèi)癥狀性出血轉(zhuǎn)化及全因死亡。

研究共納入300例患者，高低劑量組各150例，結(jié)果顯示，不論是有效性終點還是安全性終點，兩組的數(shù)據(jù)均無顯著差異。研究結(jié)論為：①對于顱內(nèi)大血管閉塞的缺血性卒中患者，與替奈普酶0.25 mg/kg相比，0.4 mg/kg劑量并未在動脈取栓前改善患者的腦缺血再灌注；②在計劃進行動脈取栓的急性缺血性卒中患者中，0.4 mg/kg劑量的替奈普酶與0.25 mg/kg劑量相比，沒有優(yōu)勢（圖8）。

該研究的價值不僅在于同之前的EXTEND系列研究一樣能推動臨床指南的更新，還會影響后繼臨床研究中替奈普酶方案的調(diào)整（如不必再對增大劑量替奈普酶進行研究）。

圖8 EXTEND-IA TNK Part 2研究的主要有效性終點

圖9 皇家墨爾本醫(yī)院腦科中心網(wǎng)站

皇家墨爾本醫(yī)院在卒中研究領域的成功在于他們前瞻性、合理的戰(zhàn)略性研究布局；找到臨床亟待解決的實際問題的主線，圍繞主線進行研究，持續(xù)地解決主線上不同的問題，這樣可以更高效地利用資源和人力。除EXTEND系列研究外，他們還有許多其他的重量級研究，包括基于移動卒中單元等相關(guān)系列研究，有的已經(jīng)對卒中研究產(chǎn)生了重要影響，有的還在進行中，因其研究設計科學、對目標把握精準，可以預見這些研究發(fā)表后也同樣會對卒中領域有舉足輕重的影響。

人生的成功需要規(guī)劃和日積月累。個人或研究機構(gòu)科研的發(fā)展和成功更是如此。每個研究中心的成功都不是偶然的，這背后有學科帶頭人的高瞻遠矚和謀篇布局，研究團隊成員的點滴努力、砥礪前行的日積月累。國內(nèi)的卒中中心如何利用我們豐富的臨床資源在國際卒中研究領域發(fā)出來自中國的聲音，如下問題值得同道們深思：如何選擇好的研究問題？如何確定研究的格局與框架？解決問題的技術(shù)路線是什么？如何在國際上占領該領域研究的制高點？皇家墨爾本醫(yī)院腦科中心（圖9）的成功為我們國內(nèi)的研究中心提供了借鑒和參考。

本次大會的口號充滿了希望與正能量。A New Era for Stroke Science and Brain Health，寓意著腦血管病和腦健康領域的研究進入了新的時代。中國在受新型冠狀病毒感染的肺炎影響的特殊時期，疫情帶給中國的不僅是災難和創(chuàng)傷，更帶給中華民族空前團結(jié)的力量、信心與正能量。這種能量匯聚起來一定會將中國的腦血管病和腦健康的研究帶入嶄新的時代。