王孟，覃露，王春娟，李姣，王伊龍，趙性泉，王擁軍，李子孝

卒中是全球死亡率最高的疾病之一[1]。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究最新估計(jì)，2017年我國卒中死亡率為106/10萬，居我國疾病死因首位[2]。腦出血是致殘率、死亡率最高的一類卒中亞型，分別占卒中發(fā)病、死亡的30.1%和50.0%[1，3]。卒中相關(guān)肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是腦出血常見并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致卒中患者死亡的獨(dú)立危險因素[4-6]，增加患者住院時間和醫(yī)療費(fèi)用[7-8]。因此，探索SAP的危險因素，建立風(fēng)險預(yù)測模型，是發(fā)現(xiàn)高危人群、預(yù)防SAP、降低卒中死亡率的有效手段。

研究證明，年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、心房顫動、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、吞咽困難、高血糖等可能是導(dǎo)致SAP的危險因素[9-12]。目前，應(yīng)用于腦出血相關(guān)肺炎的預(yù)測模型較少。冀瑞俊等[13]在中國國家卒中登記人群中，首次建立了腦出血相關(guān)肺炎預(yù)測模型。

機(jī)器學(xué)習(xí)能夠?qū)Υ髷?shù)據(jù)深度挖掘與分析，目前已在疾病發(fā)病、預(yù)后預(yù)測等方面有廣泛應(yīng)用[14-15]。然而，目前尚未有基于機(jī)器學(xué)習(xí)的疾病風(fēng)險預(yù)測模型，應(yīng)用于腦出血相關(guān)肺炎的早期診斷。本研究采用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的Logistic回歸、CatBoost、XGBoost、LightGBM四種算法，建立、評價腦出血相關(guān)肺炎預(yù)測模型。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究基于中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stoke Registry Ⅱ，CNSRⅡ）數(shù)據(jù)庫，以2012年5月-2013年1月連續(xù)登記的發(fā)病7 d內(nèi)的急性腦出血住院患者為研究對象，研究覆蓋我國219家醫(yī)院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②根據(jù)世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為腦出血[16]；③腦出血診斷經(jīng)CT或MRI確診；④經(jīng)門診或急診住院；⑤入院后經(jīng)吞咽功能評價；⑥患者或法定代表人簽署知情同意。排除臨床信息不完整的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 患者基本信息 采用病例報告表收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（年齡、性別、吸煙、飲酒）、既往病史（高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、周圍血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、腦血管?。⑷朐汉笈R床檢查結(jié)果（吞咽功能障礙、NIHSS評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)）。病例報告表中數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性由獨(dú)立的數(shù)據(jù)專家進(jìn)行核查。

1.2.2 卒中相關(guān)肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者出現(xiàn)呼吸道感染的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（如發(fā)熱、咳嗽、聽診呼吸音粗或啰音、新的膿性痰或痰培養(yǎng)陽性），同時有典型的胸部X線或CT檢查結(jié)果支持，臨床診斷為SAP[17]。

1.2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)算法 CatBoost在2017年被Yandex[15]首次提出，它采用對稱樹的方式，并且用特殊的方式來處理分類特征，從而有效地避免了過擬合的問題，提高了泛化能力，提高了模型的魯棒性，特別適合樣本量小、數(shù)據(jù)不平衡的情況。

XGBoost是華盛頓大學(xué)陳天奇[18]于2016年開發(fā)的Boosting庫，兼具線性規(guī)模求解器和樹學(xué)習(xí)算法。傳統(tǒng)的梯度提升迭代決策樹（gradient boosting decision tree，GBDT）方法只利用了一階的導(dǎo)數(shù)信息，XGBoost則是對損失函數(shù)做了二階的泰勒展開，并在目標(biāo)函數(shù)之外加入了正則項(xiàng)，整體求最優(yōu)解，用于權(quán)衡目標(biāo)函數(shù)的下降和模型的復(fù)雜程度，避免過擬合，提高模型的求解效率。

LightGBM是微軟2015年提出的新的Boosting框架模型，該算法在傳統(tǒng)的GBDT基礎(chǔ)上引入了兩個新技術(shù)：梯度單邊采樣技術(shù)（gradient-based one-side sampling，GOSS）和獨(dú)立特征合并技術(shù)（exclusive feature bundling，EFB）。GOSS可以剔除很大一部分梯度很小的數(shù)據(jù)，只使用剩余的數(shù)據(jù)來估計(jì)信息增益，從而避免低梯度長尾部分的影響。EFB實(shí)現(xiàn)互斥特征的捆綁，以減少特征的數(shù)量[18]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SAS軟件（版本9.4，SAS Institute Inc，Cary，NC）完成。計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。將SAP組和非SAP組隨機(jī)分為訓(xùn)練集（80%）和測試集（20%）。在訓(xùn)練集中，采用非條件Logistic回歸，建立預(yù)測模型，選擇納入模型的預(yù)測指標(biāo)。首先采用單因素Logistic回歸，以P＜0.1為納入多因素分析的標(biāo)準(zhǔn)；將單因素分析選擇出的危險因素納入多因素分析，采用逐步回歸法，以P＜0.05為最終納入多因素模型的標(biāo)準(zhǔn)，建立腦出血相關(guān)肺炎風(fēng)險預(yù)測模型；用測試集人群對訓(xùn)練集建立的模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。最后，使用多因素Logistic回歸模型納入的指標(biāo)，采用Logistic回歸、CatBoost、XGBoost和LightGBM四種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在訓(xùn)練集、測試集分別建立、驗(yàn)證預(yù)測模型，用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、靈敏度、特異度和正確率比較4種方法預(yù)測價值。以上統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征 本研究共納入符合研究條件的腦出血住院患者2303例，平均年齡62.1±12.7歲，男性占62.1%。住院期間肺炎發(fā)生率為15.7%（3 61/2 3 03）。非SAP組年齡[61（53～71）歲 vs 67（58～76）歲，P＜0.001]、NIHSS評分[6（3～10）vs 10（5～16），P ＜0.0 0 1]和周圍血管疾病史（2.6% vs 5.8%，P=0.001）、慢性阻塞性肺疾病史（1.1% vs 3.9%，P＜0.001）、腦血管病史（22.9% vs 31.6%，P＜0.001）、吞咽功能障礙發(fā)生率（10.6% vs 50.1%，P＜0.001）均顯著低于SAP組；而白細(xì)胞計(jì)數(shù)[7.6（6.0～9.7）×109/L vs 9.3（7.2～12.4）×109/L，P＜0.001]顯著高于SAP組；其余人口學(xué)信息、既往病史等，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 Logistic回歸單因素和多因素分析結(jié)果在訓(xùn)練集中（SAP患者288例，非SAP患者1553例），單因素Logistic回歸結(jié)果顯示年齡、周圍性血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管疾病史、吞咽功能障礙、NIHSS評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)可納入多因素分析。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示年齡、吞咽功能障礙、NIHSS評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為候選預(yù)測因子來構(gòu)建預(yù)測模型（表2）。

2.3 Logistic回歸、CatBoost、XGBoost、LightGBM四種模型結(jié)果比較 選擇Logistic回歸選出的4個危險因素，在測試集（SAP患者73例，非SAP患者389例）驗(yàn)證模型效果，并建立CatBoost、XGBoost、LightGBM預(yù)測模型。結(jié)果顯示ROC曲線下面積Logistic回歸、XGBoost、LightGBM模型較高，分別為0.776、0.736、0.767；XGBoost和LightGBM模型靈敏度較高，分別為80.82%和80.82%；Logistic回歸和CatBoost模型特異度較高，分別為69.15%和86.12%；其余結(jié)果見表3和圖1。

表1 根據(jù)住院期間是否發(fā)生肺炎分組的患者基線特征

表2 單因素與多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究建立并驗(yàn)證腦出血相關(guān)肺炎預(yù)測模型，可用于腦出血患者肺炎發(fā)生風(fēng)險預(yù)測。結(jié)合患者基本信息、疾病史、臨床檢查、血液檢查等指標(biāo)，使用Logistic回歸、CatBoost、XGBoost、LightGBM四種算法構(gòu)建預(yù)測模型，以期能夠輔助臨床醫(yī)生診斷、預(yù)測肺炎發(fā)生。

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能領(lǐng)域中一種新方法，可以對大量輸入數(shù)據(jù)的特征標(biāo)識進(jìn)行有效學(xué)習(xí)，為精準(zhǔn)預(yù)測提供了新的研究思路和方法。機(jī)器學(xué)習(xí)算法有傳統(tǒng)的邏輯回歸、決策樹，以及在此基礎(chǔ)上延伸出的隨機(jī)森林、LightGBM、XGBoost等。已有學(xué)者利用這些模型開展疾病預(yù)測研究，且取得較好效果。曹文哲等[19]采用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（back-propagation neural network）、Logistic回歸和隨機(jī)森林3種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，納入年齡、游離前列腺癌特異抗原等4種危險因素，建立診斷預(yù)測模型，并比較3種模型對前列腺癌的診斷價值，結(jié)果證明機(jī)器學(xué)習(xí)建立的多因素預(yù)測模型預(yù)測效果，優(yōu)于任意一種單因素建立的預(yù)測模型，所建立模型可納入前列腺癌診斷決策，協(xié)助臨床醫(yī)生對患者的診斷和治療，減少不必要的活檢。Heo等[20]在回顧性隊(duì)列中，采用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、Logistic回歸3種算法，建立急性卒中良好結(jié)局預(yù)測模型，與洛桑急性卒中登記分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ASTRAL）模型[21]進(jìn)行比較，結(jié)果表明，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)效果較好（AUC=0.888），能夠顯著提高模型預(yù)測效果；作者同時證明，當(dāng)選擇和ASTRAL評分相同變量時，機(jī)器學(xué)習(xí)并未顯著提高模型預(yù)測效果。與此結(jié)果類似，本研究中，當(dāng)選擇相同變量時，盡管在訓(xùn)練集中XGBoost（AUC=0.844）、LightGBM（AUC=0.822）模型效果顯著高于Logistic回歸（AUC=0.778）模型，但測試集中，Logistic回歸（AUC=0.776）模型效果略優(yōu)于XGBoost（AUC=0.736）、LightGBM（AUC=0.767）。

表3 Logistic回歸、CatBoost、XGBoost、LightGBM四種模型結(jié)果比較

圖1 Logistic回歸、CatBoost、XGBoost、LightGBM四種模型ROC曲線結(jié)果比較

為了盡早識別發(fā)生肺炎的高風(fēng)險患者，優(yōu)化預(yù)警和干預(yù)措施，可改善患者預(yù)后，近年來國內(nèi)外已經(jīng)建立多個SAP預(yù)測量表[12，22-25]，但多為腦梗死相關(guān)肺炎預(yù)測。冀瑞俊等[13]建立首個腦出血相關(guān)肺炎預(yù)測模型，研究采用Logistic回歸，納入年齡、吸煙、飲酒、慢性阻塞性肺疾病、mRS評分、NIHSS評分、GCS評分、吞咽困難等11個指標(biāo)，結(jié)果表明，該模型AUC為0.76，預(yù)測效果較好。然而，該模型未納入實(shí)驗(yàn)室檢查的指標(biāo)，已有研究證明超敏反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)與SAP嚴(yán)重程度正相關(guān)[26-27]；同時，該模型納入指標(biāo)過多，在臨床使用時，增加臨床醫(yī)生工作負(fù)擔(dān)。本研究納入實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，使用白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為預(yù)測因子，結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)對于SAP發(fā)生的影響（OR 1.11，95%CI 1.07～1.16）高于年齡（OR 1.03，95%CI 1.02～1.04）和NIHSS評分（OR 1.02，95%CI 1.00～1.04）；同時本研究只納入4個預(yù)測因子，Logistic回歸（AUC=0.776）和LightGBM（AUC=0.767）兩個模型的預(yù)測效果均高于上述研究的預(yù)測效果，預(yù)測結(jié)果更準(zhǔn)確。

本研究的優(yōu)勢有以下三點(diǎn)：首先，腦出血相關(guān)肺炎預(yù)測模型較少，本研究嘗試在腦出血患者中，使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法預(yù)測SAP發(fā)生風(fēng)險，研究方法可供后續(xù)研究使用；其次，白細(xì)胞計(jì)數(shù)在臨床上容易獲得，并且與SAP發(fā)生關(guān)聯(lián)較高，因此模型只納入4個預(yù)測因子，取得較好的預(yù)測效果，方便臨床醫(yī)生的實(shí)際應(yīng)用；最后本研究將人群隨機(jī)分為兩部分，對建立的模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，保證了模型結(jié)果的可靠性。同時，本研究也有不足之處，模型未進(jìn)行外部驗(yàn)證，仍需在大樣本、多中心的外部人群中進(jìn)行驗(yàn)證，以保證模型的準(zhǔn)確性與可靠性。

綜上，基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立的腦出血相關(guān)肺炎風(fēng)險預(yù)測模型有較高的診斷價值，年齡、NIHSS評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和吞咽功能障礙為候選預(yù)測因子，可將模型納入腦出血相關(guān)肺炎診斷決策。本研究結(jié)果的臨床應(yīng)用價值有待于更大樣本的外部隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。

【點(diǎn)睛】基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，可優(yōu)化腦出血相關(guān)肺炎預(yù)測模型。