王靜 杜欣 鄭嶸 何明 周利敏 王燕

湖北省婦幼保健院婦科，湖北 武漢 430000

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織退變?yōu)樘卣鞯募膊?，?dǎo)致脊柱、髖部和腕部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。有研究[2]報(bào)道在亞洲人群中，同一年齡組的男性和女性中分別有12.6%和4.3%患者患有骨質(zhì)疏松癥。目前骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為是老年人的重要疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者常常合并其他系統(tǒng)疾病，如約有61%和24%的白種人骨質(zhì)疏松癥患者分別有輕度至中度和重度腎病[3-4]?；加新阅I病(chronic kidney disease,CKD)的患者喪失排出足夠磷酸鹽的能力，并且不能將維生素D轉(zhuǎn)化為1,25-二羥基維生素D[5-6]。這些病癥導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)展和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-23的升高，引起骨中鈣的釋放和骨形成的減少。以往的研究[7]表明，透析患者患骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。然而，探索“輕度”腎功能障礙(例如CKD 1期和2期或腎功能下降)的研究是有限的。早些時(shí)候有報(bào)道[4,8]稱腎功能下降與低骨密度(bone mineral density, BMD)或骨質(zhì)疏松癥有關(guān)；然而，這些研究主要基于小型研究人群或使用不同的方法導(dǎo)致腎功能結(jié)果不一致?？傊^去的研究主要集中在嚴(yán)重腎功能不全患者和絕經(jīng)后婦女。本研究將探討中年女性輕度腎功能不全與BMD的關(guān)系，旨在早期篩查低BMD風(fēng)險(xiǎn)。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2014年3月至2017年12月在我院接受健康檢查的40～55歲漢族女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有已知影響B(tài)MD水平的疾病，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、1型糖尿病、炎性腸病、慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化、慢性膽汁淤積性疾病和多發(fā)性骨髓瘤;②服用已知會影響B(tài)MD的藥物，如激素、類固醇等;③腰椎骨密度低;④缺乏血樣或用于計(jì)算肌酐(Scr)、肌酐清除率(creatinine clearance rate, CCr)、估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的數(shù)據(jù)。排除后，共有710名婦女納入本研究。每個(gè)參與者均知情同意，且醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)了該研究方案。門診報(bào)告的問卷用于收集生活方式的信息[如吸煙、飲酒和定期運(yùn)動(dòng)(每周運(yùn)動(dòng)2～3 d，每天≥30 min)]、絕經(jīng)狀態(tài)和疾病史(如高血壓和糖尿病)。更年期被定義為沒有月經(jīng)12個(gè)月的女性，并不是由于其他病理原因所導(dǎo)致的。

1.2 指標(biāo)檢測

使用雙能X線吸收測定法(DXA，GE Lunar Health Care，DPX-L，USA)測量受試者腰椎的BMD(g/cm2)，使用由制造商提供的標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)測試程序校準(zhǔn)。評估腎功能和生化指標(biāo)，eGFR和CCr用于評估腎功能。根據(jù)2003年國家腎臟基金會-腎臟疾病預(yù)后質(zhì)量倡議(NKF-KDOQI)指南，推薦MDRD方程和C-G方程用于評估CKD。使用簡化的MDRD方程來估計(jì)GFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×[血清肌酐] -1.154×[年齡] -0.203(如果是女性，則為0.742)。C-G方程用于估計(jì)CCr (mL/min)=[(140-年齡)×體重(kg)](如果是女性則×0.85)/[(血清肌酐)×72]。同時(shí)，收集與受試者脂質(zhì)譜相關(guān)的測量值，例如總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FG)、血清肌酐和尿酸(UA)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Student’st檢驗(yàn)(正態(tài)分布連續(xù)變量)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(非正態(tài)分布連續(xù)變量)和χ2檢驗(yàn)(分類變量)用于比較潛在混雜因素影響B(tài)MD。一般線性回歸模型用于通過腎功能評估調(diào)整的BMD(g/cm2)。使用邏輯回歸模型來評估分別在低BMD和高BMD的女性中eGFR和CCr值的調(diào)整比值(AOR)和95%置信區(qū)間(CI)。在模型中調(diào)整已知影響B(tài)MD或骨質(zhì)疏松癥的因素，例如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體重、血清ALP、LDL-C、FG、高血壓、UA和身高。所有分析均使用SPSS 19.0進(jìn)行。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)選擇雙側(cè)，P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究人群的特征如表1所示，本研究共包括710名女性。與BMD較高的女性相比，BMD水平較低的女性年齡較大、體重較低、LDL-C值較高，具有較低的FG值、較高的ALP水平、較低的CCr值，多數(shù)參與者是絕經(jīng)后女性。

表1 研究人群的特征Table 1 Characteristics of the study population

高BMD組和低BMD組的UA、eGFR、高血壓病史、吸煙、飲酒、補(bǔ)鈣攝入和運(yùn)動(dòng)的分布相似。eGFR與BMD、體重和UA呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。相反，CCr與BMD、體重、高血壓、LDL-C、FG、ALP、UA和eGFR呈正相關(guān)(P<0.05)。腎功能(eGFR或CCr)與BMD之間的關(guān)聯(lián)表現(xiàn)為低eGFR對低BMD有保護(hù)作用(P<0.05)。見表2。

低CCr值與低BMD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。邏輯回歸模型(二元BMD)和序數(shù)邏輯回歸模型顯示相似的結(jié)果。根據(jù)腎功能調(diào)整平均BMD。在調(diào)整其他協(xié)變量后，具有高eGFR值女性的平均BMD水平顯著降低(P<0.05)；對于CCr觀察到相反的趨勢(P<0.05)。見表3。

腎功能(eGFR或CCr)和絕經(jīng)狀態(tài)之間未觀察到顯著的相互作用(P均>0.05)。在通過絕經(jīng)狀態(tài)分層后，低eGFR值顯示對絕經(jīng)前婦女的低BMD具有保護(hù)作用。相比之下，低CCr值顯示絕經(jīng)前女性BMD低的風(fēng)險(xiǎn)增加。見表2。在調(diào)整其他協(xié)變量后，在絕經(jīng)前女性中，eGFR水平高的患者與低eGFR患者(表3)相比，平均BMD水平顯著降低。在絕經(jīng)后婦女中未觀察到BMD水平有顯著差異(P>0.05)。就CCr而言，與具有高CCr絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)前低CCr的BMD水平顯著降低(P<0.05)，在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)(P<0.05)。

表2 絕經(jīng)狀態(tài)下腎功能(eGFR或CCr)與骨密度(低與高)之間的關(guān)聯(lián)Table 2 Association between renal function (eGFR or CCr) and bone mineral density (low vs. high) by menopausal status

表3 腎功能(eGFR或CCr)和絕經(jīng)狀態(tài)及調(diào)整后平均BMD水平相關(guān)性Table 3 Adjusted mean BMD levels by high and low renal function (eGFR or CCr) and menopausal status

3 討論

以往研究[9]表明，晚期CKD與低BMD水平和加速骨丟失有關(guān)。但是還沒有相關(guān)研究評估使用輕度腎功能不全預(yù)測低BMD的有效性。本研究觀察到，低CCr值與絕經(jīng)前女性低BMD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；然而，之前的研究在絕經(jīng)后婦女中觀察到這種關(guān)聯(lián)[8]。相比之下，低eGFR可以預(yù)防絕經(jīng)前婦女的低BMD，這在以往還未曾探索過。腎功能下降與維生素D缺乏、高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)，這反過來導(dǎo)致骨骼中鈣的釋放和骨形成率降低。本研究與先前研究之間的不一致可能歸因于腎功能受損的嚴(yán)重程度(健康人與晚期CKD患者)和研究人群(本研究中的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女與之前研究中的絕經(jīng)后婦女相比)的差異。

雖然CG和MDRD方程在亞洲人中產(chǎn)生了類似的腎功能預(yù)測[10]，但eGFR和CCr在預(yù)測低BMD風(fēng)險(xiǎn)方面的矛盾可能歸因于在CG方程中包含權(quán)重，這是一個(gè)重要的BMD預(yù)測因子。體重和體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index, BMI)對女性骨密度特別是負(fù)重骨有重要影響[11]。在此次研究中，超重顯示出對低BMD的保護(hù)作用。低BMI與較低的BMD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因?yàn)锽MI或體重與CCr共線，所以評估CCr和BMD之間關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)模型沒有針對這些變量進(jìn)行調(diào)整。因此，本研究結(jié)果表明，與eGFR相比，CCr與低BMD的相關(guān)性更加明顯。

雌激素誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞凋亡，并阻止新破骨細(xì)胞的形成，以防止骨質(zhì)流失[12]。更年期狀態(tài)被認(rèn)為是維持BMD水平的重要因素，尤其是在絕經(jīng)期間雌激素水平降低的情況下。本研究表明，低CCr值與絕經(jīng)前女性低BMD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，絕經(jīng)后女性的這種影響進(jìn)一步增強(qiáng)。雌二醇水平的降低可能通過其對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響導(dǎo)致腎損傷，其中絕經(jīng)后婦女的腎素水平升高[13]。此外，在絕經(jīng)后婦女中觀察到的較強(qiáng)關(guān)聯(lián)可能是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期骨質(zhì)流失加速的結(jié)果，而圍絕經(jīng)期前期和早期期間發(fā)生微小變化[14]。因此，有必要通過進(jìn)一步研究闡明更年期和腎功能對BMD的相互作用。

總之，本研究表明CCr是比eGFR更好的BMD預(yù)測因子，因?yàn)榍罢邔?quán)重變量(BMD的重要預(yù)測因子)納入等式。較低的CCr值與絕經(jīng)后婦女和使用中藥婦女的低BMD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加有關(guān)。因此，在為低BMD女性患者設(shè)計(jì)治療方案時(shí)，醫(yī)生應(yīng)考慮其腎功能。