俞桂松 曾森炎 董玉鵬 季衛(wèi)鋒 馬鎮(zhèn)川

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)為臨床中最為常見(jiàn)的骨骼疾病，它是一種以骨量低及骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，從而增加骨脆性，繼而易發(fā)骨折為特點(diǎn)的全身性骨疾病[1-2]。隨著人口老齡化日益加重，骨質(zhì)疏松癥已成為我國(guó)重要的公共健康問(wèn)題[3]。金天格的主要成分是人工虎骨，其使用非保護(hù)動(dòng)物特定部位的骨骼，用天然的虎骨指紋圖譜做標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)出的新一代虎骨替用品。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示人工虎骨既能增加血鈣值，增強(qiáng)骨密度，又可提高骨的強(qiáng)度和韌性，并能減少骨吸收[4-5]，這些作用表明人工虎骨與天然虎骨功用一致，具有抗骨質(zhì)疏松的作用。人工虎骨抗骨松的機(jī)制可能與其組成相關(guān)，人工虎骨含鈣量豐富，有補(bǔ)鈣作用，并且人工虎骨中有多種有機(jī)成分如膠原、各種骨生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)蛋白、多糖類(lèi)等，這些成分都能促進(jìn)骨的形成，增加骨的密度及強(qiáng)度，從而抑制骨吸收[5]。為評(píng)價(jià)金天格膠囊治療OP的臨床療效及安全性，本文收集了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外期刊收錄的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

患有骨質(zhì)疏松癥的患者，參考 WHO與中國(guó)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除其他骨代謝疾病，半年內(nèi)服用過(guò)影響骨代謝的藥物，其他系統(tǒng)重大疾病患者。

1.2 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：金天格膠囊(劑量、用法、療程不限)，金天格膠囊(劑量、用法、療程不限)+常規(guī)治療；對(duì)照組：常規(guī)治療或安慰劑。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要指標(biāo)：有效率(臨床癥狀指標(biāo))。次要指標(biāo)：骨密度值(bone mineral density，BMD)，不良反應(yīng)。所有的臨床試驗(yàn)至少選擇以上評(píng)價(jià)指標(biāo)中的1項(xiàng)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論有無(wú)采用盲法，語(yǔ)種不限。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

研究數(shù)據(jù)缺乏，研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符合上述要求，研究類(lèi)型為非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)出現(xiàn)的論文、綜述、評(píng)論、個(gè)案報(bào)道或無(wú)法提取獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

1.6 文獻(xiàn)檢索

全面檢索以下英文電子資料數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2018年9月，Cochrane圖書(shū)館、Embase、Springer Link、PubMed。MESH主題詞和關(guān)鍵詞包括Osteoporosis、Musculoskeletal Diseases、Bone Diseases、Bone Density、Jintiange Capsules，artificial tiger powder，采用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進(jìn)行組合。

全面檢索以下中文電子資料數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2018年9月，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，中文搜索詞包括骨質(zhì)疏松、肌骨骼疾病、骨疾病、骨密度、金天格膠囊及人工虎骨，采用布爾邏輯(與、或、非)進(jìn)行組合。

檢索學(xué)術(shù)期刊，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年9月，包括中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志、中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新、現(xiàn)代藥物與臨床、中藥材、黔南民族醫(yī)學(xué)報(bào)、中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志、今日藥學(xué)、中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生、黑龍江醫(yī)藥科學(xué)、實(shí)用醫(yī)技雜志、中外醫(yī)學(xué)研究。

1.7 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取

采用NoteExpress標(biāo)準(zhǔn)版軟件合并檢索結(jié)果，篩除重復(fù)檢索的結(jié)果，剩余120文獻(xiàn)由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立、盲法進(jìn)行篩選，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，先閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，如果符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步閱讀全文，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具和Jadad量表[7]進(jìn)行評(píng)估，如果遇到分歧，則征求第三人協(xié)助判斷；如缺乏資料、信息，則盡量通過(guò)電話或者郵件等方式聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。

1.8 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用比值比(odds ratio，OR)與95%CI可信區(qū)間作為二分類(lèi)變量的療效統(tǒng)計(jì)量；采用均數(shù)差與95%CI作為連續(xù)性變量的療效統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用 Homogeneity test(Q檢驗(yàn))，若各研究間異質(zhì)性較低時(shí)(P>0.10，I2<50%)，將采用固定效應(yīng)模型做Meta分析；相反，各研究間若異質(zhì)性較大時(shí)(P<0.10，I2>50%)，則考慮用隨機(jī)效應(yīng)模型。若數(shù)據(jù)無(wú)法合并則進(jìn)行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況Table 1 General conditions for inclusion in the literatures

初步檢索出161篇文獻(xiàn)，然后通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)一步篩選出120篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文后最終納入符合要求的15個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[8-22]，共1 957例患者，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 The flow diagram of the literatures

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況

納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

2.3 研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

納入的15篇文獻(xiàn)中均報(bào)告進(jìn)行隨機(jī)分組，但僅有3篇RCT采用隨機(jī)數(shù)字表的方法[9,15,17]，1篇RCT采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法[12]。是否實(shí)施隨機(jī)分配的隱藏，對(duì)受試者、研究者、病例脫落、結(jié)局評(píng)價(jià)者是否實(shí)施盲法均不清楚。1篇文獻(xiàn)報(bào)道了安全性評(píng)價(jià)[14]，其余文獻(xiàn)均未提及。由于無(wú)法獲得原始研究方案，故無(wú)法判斷是否存在選擇性報(bào)告偏倚。綜上，根據(jù)Cochrane手冊(cè)“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具(Version5.1.0)”對(duì)納入研究作方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的15篇RCT文獻(xiàn)均為低質(zhì)量的研究，見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1臨床癥狀改善有效率：納入的所有文獻(xiàn)均進(jìn)行了兩組間臨床癥狀改善有效率的比較，各研究結(jié)果之間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)。治療組的有效率相比對(duì)照組較高[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗圖表明試驗(yàn)研究散布在豎線的兩邊，分布比較均勻，未有發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖3。

2.4.2骨密度值：3篇文獻(xiàn)對(duì)比觀察金天格膠囊單用與常規(guī)治療的療效[9,18-19]。各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較高(I2=97%，P<0.01)。在改善骨密度數(shù)值方面，金天格膠囊與鈣劑相比無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)圖4)。7篇文獻(xiàn)對(duì)比觀察金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的療效[8,12,14-15,17,20,22]?？紤]到部分研究骨密度部位未報(bào)告以及研究數(shù)據(jù)的實(shí)際情況，因此無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。楊茂林等[11]研究發(fā)現(xiàn)單用金天格膠囊與單純西藥(碳酸鈣+阿法骨化醇)比較，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但金天格膠囊可以達(dá)到鈣劑+維生素D同樣的骨密度改善程度。2項(xiàng)RCT則證實(shí)金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文獻(xiàn)觀察指標(biāo)未選用骨密度值[10,13]。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Quality evaluation results of the included literatures

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)Fig.2 Risk of bias evaluation for the enrolled studies

圖3 金天格膠囊+常規(guī)治療和常規(guī)治療發(fā)生有效率對(duì)比的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the efficacy of Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

圖4 金天格膠囊+常規(guī)治療和常規(guī)治療發(fā)生骨密度對(duì)比的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of BMD in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

2.4.3不良反應(yīng)：納入文獻(xiàn)中(金天格膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預(yù)措施)有7篇報(bào)道了不良反應(yīng)[8,9,12-14,16,22]，1篇文獻(xiàn)報(bào)道所有病例服藥后均未產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)[12]。6篇文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)，研究間低異質(zhì)性(I2=7%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療發(fā)生不良反應(yīng)比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.96，95%CI(0.57，1.60)，P=0.87]，見(jiàn)圖5。

圖5 金天格膠囊+常規(guī)治療和常規(guī)治療發(fā)生不良反應(yīng)對(duì)比的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse drug reaction in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

3 討論

3.1 總結(jié)

骨質(zhì)疏松癥根據(jù)其病因病機(jī)在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中可歸類(lèi)為骨痿或者骨痹[23]，《素問(wèn)》有曰：骨痿即腰背不舉……四肢重而難舉?！夺t(yī)經(jīng)精義》中也曾記載：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之合也”“精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則腎強(qiáng)”。金天格膠囊主要成分是人工虎骨，有強(qiáng)筋健骨作用，可用于腰背酸痛，下肢痿軟，步行艱難等癥?；⒐侨胨帤v史悠久，有祛風(fēng)止痛、強(qiáng)筋健骨作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)虎骨有抗炎、止痛、提高免疫力、加速骨折愈合的功效?？捎糜诠顷P(guān)節(jié)炎、腰膝酸軟、風(fēng)濕、骨質(zhì)疏松等疾病[5]。

本研究共納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)15篇，其中治療組單純使用金天格膠囊治療OP的研究4篇，聯(lián)合中、西藥等方法的研究有11篇。從中可知，臨床使用金天格膠囊治療骨質(zhì)疏松癥多采用聯(lián)合其他中藥湯劑或者西藥治療。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要是綜合分析中成藥金天格膠囊治療OP的臨床療效、骨密度值及不良反應(yīng)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，在臨床癥狀改善方面，所納入的15篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了兩組間臨床癥狀改善有效率的比較，各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)。治療組的有效率高于對(duì)照組[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗圖示試驗(yàn)研究分布在豎線的兩邊，分布比較均勻，基本不存在發(fā)表偏倚。表明金天格膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)治療能夠顯著減輕疼痛癥狀。對(duì)于骨密度值，3篇文獻(xiàn)對(duì)比觀察金天格膠囊單用與常規(guī)治療的療效[9,18-19]。在改善骨密度數(shù)值方面，金天格膠囊與鈣劑相比無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7篇文獻(xiàn)對(duì)比觀察金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的療效[8,12,14,15,17,20,22]。考慮到部分研究骨密度部位未報(bào)告以及研究數(shù)據(jù)的實(shí)際情況，因此無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。楊茂林等[11]研究發(fā)現(xiàn)單用金天格膠囊與單純西藥(碳酸鈣+阿法骨化醇)比較，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但金天格膠囊可以達(dá)到鈣劑+維生素D同樣的骨密度改善程度。2項(xiàng)RCT則證實(shí)金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文獻(xiàn)觀察指標(biāo)未選用骨密度值[10,13]。何保玉等認(rèn)為金天格膠囊用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的治療，可以緩解腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等癥狀，并能顯著增加骨密度，改善生活質(zhì)量，無(wú)明顯不良反應(yīng)。藥物安全性方面，15篇文獻(xiàn)中未有文獻(xiàn)提及單用金天格膠囊后出現(xiàn)不良反應(yīng)，6篇文獻(xiàn)報(bào)道金天格膠囊聯(lián)合常規(guī)治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、口干、皮疹、臉面潮紅、胃腸道反應(yīng)等，癥狀均可耐受并逐漸消失，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。張軍等通過(guò)臨床660例臨床隨機(jī)對(duì)照研究得出結(jié)論，金天格膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有效、安全，無(wú)不良反應(yīng)。

3.2 研究局限與展望

總之，納入的15篇文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低，Jadad評(píng)分≤2分，主要是因?yàn)椋孩僦挥?篇文獻(xiàn)提到采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法進(jìn)行分組的文獻(xiàn)只有1篇，剩余文獻(xiàn)只提到“隨機(jī)”二字，所納入文獻(xiàn)都未曾說(shuō)明隨機(jī)方案隱藏的方法；②所納入文獻(xiàn)均未提到隨訪情況、樣本量估算方法、盲法及病例脫落情況；③15篇文獻(xiàn)中只有1篇提及安全性評(píng)價(jià)結(jié)果。這些因素均導(dǎo)致本次分析結(jié)果的可信度較低。

因?yàn)楣敲芏茸鳛樵\斷和療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，短期內(nèi)難以改善。藥物安全性方面，少有文獻(xiàn)提及單用金天格的不良不應(yīng)及指標(biāo)，作為中成藥的臨床安全使用提供依據(jù)，應(yīng)著重關(guān)注。金天格膠囊單獨(dú)使用或聯(lián)合其他療法均能有效緩解OP患者的臨床癥狀。因?yàn)楸敬窝芯考{入的研究質(zhì)量及病例數(shù)量的局限性，上述結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。