郭凱 朱斌 汪豐

摘 要 PD-1抑制劑的廣泛臨床使用在改善腫瘤治療效果的同時(shí)，其日漸增多的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)也值得關(guān)注。本文對(duì)1例國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑（信迪利單抗）在肺癌患者治療兩周期后出現(xiàn)全身酸痛，伴胸悶、氣促的案例進(jìn)行了討論分析。該患者考慮為PD-1抑制劑治療后引起免疫相關(guān)性肌炎累及心肌、橫紋肌溶解伴重癥肌無(wú)力的重疊綜合征。予以激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白抗炎治療、溴吡斯的明對(duì)癥治療，期間行血漿置換治療，患者治療結(jié)果好轉(zhuǎn)。因此，及時(shí)、足量的糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合免疫球蛋白以及溴吡斯的明可以用于PD-1抑制劑引起的免疫相關(guān)性多發(fā)肌炎伴重癥肌無(wú)力的治療。

關(guān)鍵詞 PD-1抑制劑 肌炎/心肌炎 重癥肌無(wú)力 信迪利單抗 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R979.19； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）03-0056-04

A case report of myositis and myasthenia gravis induced by PD-1 inhibitors treatment

GUO Kai*， ZHU Bin， WANG Feng**

（Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The clinical widespread use of PD-1 inhibitors not only improves the therapeutic effect of tumors， but also its increasing number of serious immune-related adverse reactions is also worthy of attention. Some severe， potentially lifethreatening adverse reactions such as systemic soreness with chest tightness， shortness of breath and discomfort and ECG changes， rise of creatine kinase and myocardial markers occurred in a non-small cell lung cancer treated with home-made sintilimab for two treatment courses were analyzed. This patient was considered to be immune-related myositis involving myocardium and rhabdomyolysis with myasthenia gravis （MG） overlap syndrome caused by PD-1 inhibitor treatment and was treated with steroid， immunoglobulin and symptomatic treatment of pyridostigmine and meanwhile plasma exchange was performed. The patients condition was improved after treatment. Therefore， the occurrence of severe immune-related adverse reactions should be alerted when PD-1 inhibitors need to be used. Timely and sufficient glucocorticoids combined with immunoglobulins and pyridostigmine should be used for the treatment of immune-related polymyositis with myasthenia gravis caused by PD-1 inhibitor therapy.

KEY WORDS PD-1 inhibitors； myositis/myocarditis； myasthenia gravis； sintilimab； adverse events

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）的臨床應(yīng)用顯示出了巨大的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展?jié)摿?，?duì)于腫瘤免疫治療具有重大意義。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1， PD-1）是重要的免疫檢查點(diǎn)之一[1]。PD-1抑制劑能夠特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1， PDL1）通路、重新激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，達(dá)到治療腫瘤的目的。目前，國(guó)內(nèi)上市的PD-1抑制劑有納武利尤單抗（歐狄沃）、帕博利珠單抗（可瑞達(dá)），以及國(guó)產(chǎn)特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）和卡瑞利珠單抗（艾立妥）。

ICIs在改善腫瘤治療效果的同時(shí)也產(chǎn)生了許多免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events， irAEs）[2]。一些威脅生命的免疫相關(guān)不良事件，包括心肌炎、心力衰竭，橫紋肌溶解、繼發(fā)呼吸困難肌炎以及致死性重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis， MG）的病例在PD-1抑制劑治療中有報(bào)道[3-6]。因此，在使用ICIs的同時(shí)要警惕這些嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。本文報(bào)道1例使用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗注射液用于肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療而誘發(fā)肌炎伴MG經(jīng)治好轉(zhuǎn)的案例，希望為臨床相關(guān)不良反應(yīng)的防治提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，67歲，身高179 cm，體重75 kg。2017年10月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咯血。胸部CT提示左肺占位。左肺經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理提示腺癌。分子生物學(xué)檢測(cè)示：①約20%腫瘤細(xì)胞中MET基因狀態(tài)（+），有擴(kuò)增。②約80%腫瘤細(xì)胞中MET基因狀態(tài)（-），無(wú)擴(kuò)增。③PD-L122C3（約50%腫瘤細(xì)胞+）。確診后行2次AP方案（培美曲塞+卡鉑）化療，化療后出現(xiàn)少許皮疹，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。后行胸部放療Dt：54 Gy/27 f。一年后復(fù)查胸部CT提示病情進(jìn)展。遂調(diào)整治療方案，分別于2019年3月和2019年4月給予信迪利單抗免疫治療2個(gè)周期。第2周期用藥后1周，患者出現(xiàn)全身酸痛，伴有胸悶、氣促不適。胸部X線示：左肺上葉癌術(shù)后改變，兩肺散在纖維灶；左肺下葉占位較前片明顯縮小，右肺散在結(jié)節(jié)灶，較老片右肺下葉病灶較前增大，雙肺少量胸腔積液。其他實(shí)驗(yàn)室檢查提示：乳酸脫氫酶1 210 U/L，肌酸激酶11 919 U/L，肌鈣蛋白T 0.916 ng/ml，肌紅蛋白（MYO）>3 000 ng/ml，肌酸激酶同功酶（CK-MB）223.10 ng/ml，腦利鈉肽117.4 pg/ml。考慮“橫紋肌溶解綜合征”可能性大。

患者2006年曾行“胸腺瘤及左肺上葉癌根治術(shù)”。術(shù)后病理為：胸腺瘤AB型，左肺為腺癌。術(shù)后行化療3周期（具體方案不詳），未行放療。有MG病史。2014年發(fā)現(xiàn)右肺占位，胸腔鏡（VATS）下右肺癌切術(shù)，再次化療3次（具體方案不詳）。患者無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，無(wú)食物藥物過(guò)敏史，有吸煙史，60包/年，已戒13年。

體格檢查：體溫36.7 °C，脈搏53次/min，呼吸20次/min，血壓141/91 mmHg。神志清醒，精神安靜，營(yíng)養(yǎng)良好，發(fā)育正常，自動(dòng)體位，檢查合作。心律不齊，未聞及病理雜音。其他未見(jiàn)異常。

尿常規(guī)：潛血3+，蛋白1+，pH 5.0；

心電圖：竇性心律；完全性右束支傳導(dǎo)阻滯；ST-T波改變；

CT：左肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)后復(fù)片，左肺腫塊范圍較前稍增大，余兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)大致同前；左肺葉炎癥較前吸收。左肺液氣胸較前吸收；右側(cè)胸腔積液較前稍吸收。

診斷：①左肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)綜合治療后；②橫紋肌溶解綜合征；③完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入住ICU后，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、吸氧、保肝護(hù)胃等對(duì)癥支持治療。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮免疫性肌炎累及心肌、橫紋肌溶解。予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（D1—D9 160 mg qd、D10—D14 500 mg qd、D15—D18 240 mg qd、D19—D23 120 mg qd）+丙種免疫球蛋白（D2—D12 25 g qd），同時(shí)予異丙腎上腺素及臨時(shí)心臟起搏器維持心率。同時(shí)，患者訴呼吸困難、吞咽乏力，測(cè)抗乙酰膽堿能受體抗體（anti-AChR-Ab）為8.97。考慮PD-1抑制劑相關(guān)性MG，予溴吡斯的明（D3—D9 120 mg qid→120mg bid維持）改善肌無(wú)力。后氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，溴吡斯的明治療20 d后復(fù)查anti-AchR-Ab為3.71。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量（D24—D25 60 mg qd）后病情一度出現(xiàn)反復(fù)。TNT、BNP進(jìn)行性升高，考慮心肌炎復(fù)發(fā)、肌無(wú)力較前加重，重新調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量（D26—D37 120 mg qd），后予逐步減量（D38—D44 80 mg qd、D45 60 mg qd→ 繼續(xù)減量）。并于D37、D40行2次血漿置換治療，后anti-AchR-Ab及CK均恢復(fù)正常，其他指標(biāo)逐漸緩解（圖1）。目前患者氣管切開(kāi)呼吸機(jī)輔助通氣中，規(guī)律吸痰，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，生命體征相對(duì)平穩(wěn)。

3 討論

本案例患者肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，所用的ICIs信迪利單抗注射液（商品名：達(dá)伯舒）是第二款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。據(jù)查閱文獻(xiàn)，本案例是信迪利單抗在肺癌患者治療中出現(xiàn)多發(fā)肌炎伴MG的首例報(bào)道。信迪利單抗于2018年底獲批上市，目前一項(xiàng)Ⅰb期隊(duì)列C臨床研究結(jié)果顯示[7]，信迪利單抗單藥在經(jīng)治失敗后的晚期非小細(xì)胞肺癌中顯示出良好的抗腫瘤活性。

PD-1抑制劑通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1通路，激活效應(yīng)T細(xì)胞，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)也伴有irAEs的發(fā)生[8]。其一般是由免疫增強(qiáng)引起的，包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌以及其他罕見(jiàn)的炎癥反應(yīng)。其中，心肌炎是ICIs使用后一個(gè)潛在的致命并發(fā)癥，來(lái)自WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（Vigilyze）的回顧性數(shù)據(jù)分析[9]，131例致死性免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)中，52例（39.7%）是歸因于心肌炎，且這些心肌炎致死的患者中，超過(guò)四分之一的患者伴發(fā)肌炎和MG[4]。雖然肌炎/心肌炎伴發(fā)MG之間的具體機(jī)制尚不清楚，但Suzuki等[10]報(bào)道0.8%的MG患者伴有復(fù)雜的肌炎和/或心肌炎。另外，帕博利珠單抗誘導(dǎo)的致死性多發(fā)肌炎[6，11]；單劑量納武利尤單抗治療后誘發(fā)肌無(wú)力危相和多發(fā)肌炎[12-13]等案例也有報(bào)道。PD-1抑制劑相關(guān)的肌炎/心肌炎伴發(fā)MG多發(fā)生在治療早期且迅速惡化，納武利尤單抗相關(guān)的MG伴肌炎和心肌炎發(fā)病時(shí)間與第1次用藥間隔從6 d到106 d不等[13]。

信迪利單抗安全性評(píng)價(jià)與國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市的PD-1抗體（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）具有一致性，且無(wú)意料之外的脫靶引起的安全性問(wèn)題[14-15]。該患者在信迪利單抗治療第2個(gè)周期后1周之內(nèi)出現(xiàn)全身酸痛，伴有胸悶、氣促不適，并且血生化檢查提示心肌標(biāo)志物、肌酸激酶、氨基轉(zhuǎn)移酶明顯增高，其中，肌酸激酶達(dá)正常值上限50倍以上，考慮“多發(fā)肌炎”、“橫紋肌溶解綜合征”可能性大。雖然，也有阿托伐他汀和納武利尤單抗合用引起的肌炎的報(bào)道[16]，但該患者沒(méi)有服用任何他汀類及其他可能導(dǎo)致“橫紋肌溶解”的藥物。

該患者10余年前因“發(fā)現(xiàn)MG”行“胸腺瘤及左肺上葉癌根治術(shù)”，此次免疫治療后患者訴呼吸困難、吞咽乏力，并發(fā)抗乙酰膽堿受體抗體水平升高，排除其他因素，考慮PD-1抑制劑相關(guān)的MG。Lau等[17]報(bào)道有MG病史的75歲男性患者，在使用帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤后出現(xiàn)行走困難、頸軟和眼瞼下垂的情況；Zhu等[18]也報(bào)道過(guò)1例59歲女性患者在使用帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤后迅速出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難、勞力性呼吸困難，該患者30年前曾有MG病史。另外，有在納武利尤單抗治療前anti-AChR-Ab亞臨床增加，后續(xù)導(dǎo)致肌無(wú)力危象的報(bào)道[19]，所以有人認(rèn)為在納武利尤單抗治療前監(jiān)測(cè)anti-AChR-Ab可以作為一種MG發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]?？傊瑢?duì)于有MG病史的患者，ICIs的使用激活T細(xì)胞自身免疫反應(yīng)[20]，或可更易誘發(fā)MG。

因此，該患者考慮為PD-1抑制劑（信迪利單抗）治療后引起免疫相關(guān)性肌炎累及心肌、橫紋肌溶解伴MG重疊綜合征。

一般而言，中至重度irAEs需要中斷ICIs治療并施用皮質(zhì)類固醇免疫抑制劑治療。對(duì)于3～4級(jí)的免疫相關(guān)心肌炎/肌炎[21]，應(yīng)盡快啟動(dòng)強(qiáng)的松1 mg/kg或同等劑量治療。如果伴有嚴(yán)重?fù)p害（虛弱嚴(yán)重限制活動(dòng)、心臟呼吸功能不全、吞咽困難），考慮1～2 mg/kg的甲潑尼龍靜脈注射或大劑量口服；也可考慮血漿置換、聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins， IVIg）治療。如果在4～6周后沒(méi)有改善或惡化，可以提供其他免疫抑制劑治療，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。

本案例中患者使用大劑量類固醇激素——甲潑尼龍沖擊聯(lián)合丙種免疫球蛋白作為主要治療藥物，期間行血漿置換治療，患者治療結(jié)果好轉(zhuǎn)。需要注意的是，糖皮質(zhì)激素在減量過(guò)程中需警惕病情反復(fù)，該患者在甲潑尼龍第2次減量過(guò)程中呼吸支持壓力增加，肌紅蛋白、肌鈣蛋白進(jìn)行性升高，考慮心肌炎復(fù)發(fā)、肌無(wú)力較前加重，甲潑尼龍加量至120 mg維持好轉(zhuǎn)后再行減量。

雖然目前irAEs相關(guān)的治療藥物還是以免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素類藥物作為主要治療藥物，但是廣譜免疫抑制劑對(duì)許多類型的免疫細(xì)胞有影響，并與許多不良事件相關(guān)；此外，與CTLA-4和PD-1/PD-L1信號(hào)通路的相關(guān)性也不明確。近日有文獻(xiàn)報(bào)道了2例免疫治療相關(guān)的心肌炎患者，給予阿侖單抗和阿巴西普處理后病情到控制[4-5]。后續(xù)仍然期待更多irAEs相關(guān)治療藥物的研究。

MG的治療通常采用雙重途徑[22]：對(duì)癥治療與免疫抑制治療。乙酰膽堿酯酶抑制劑——溴吡斯的明應(yīng)作為絕大多數(shù)MG患者初始治療的一部分。所有已使用足量溴吡斯的明仍未達(dá)到治療目標(biāo)的MG患者應(yīng)當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。該患者為PD-1抑制劑療后引起免疫相關(guān)性肌炎累及心肌伴發(fā)MG，因此，是在免疫制劑治療基礎(chǔ)上使用溴吡斯的明對(duì)癥治療。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及血漿置換治療，可以用作MG危及生命情況的短期治療；當(dāng)有必要預(yù)防或盡可能減少激素可能帶來(lái)的病情加重時(shí)，在激素使用前使用。目前，患者仍需要呼吸機(jī)輔助通氣，影像學(xué)提示肺部感染、肺不張較前好轉(zhuǎn)，考慮患者有MG病史，肌力因素還需要進(jìn)一步改善。

在PD-1抑制劑的使用過(guò)程中，尤其是有MG病史及其他免疫相關(guān)疾病史的患者，要警惕免疫激活引起的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)。及時(shí)、足量的激素，聯(lián)合免疫球蛋白以及溴吡斯的明可以用于PD-1抑制劑引起的免疫相關(guān)性多發(fā)肌炎伴MG的治療。

參考文獻(xiàn)

[1] Boussiotis VA. Molecular and biochemical aspects of the PD-1 checkpoint pathway[J]. N Engl J Med， 2016， 375（18）： 1767-1778.

[2] Puzanov I， Diab A， Abdallah K， et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors： consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer （SITC） Toxicity Management Working Group[J]. J Immunother Cancer， 2017， 5（1）： 95.

[3] Moslehi JJ， Salem J-E， Sosman JA， et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis[J]. Lancet， 2018， 391： 933.

[4] Esfahani K， Buhlaiga N， Thebault P， et al. Alemtuzumab for immune-related myocarditis due to PD-1 therapy[J]. N Engl J Med， 2019， 380（24）： 2375-2376.

[5] Salem JE， Allenbach Y， Vozy A， et al. Abatacept for severe immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis[J]. N Engl J Med， 2019， 380（24）： 2377-2379.

[6] March KL， Samarin MJ， Sodhi A， et al. Pembrolizumabinduced myasthenia gravis： A fatal case report[J]. J Oncol Pharm Pract， 2018， 24（2）： 146-149.

[7] 信達(dá)生物制藥有限公司. 信達(dá)生物公布信迪利單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌治療的研究結(jié)果[EB/ OL]. （2018-09-21）. https：//www.prnasia.com/story/223551-1. shtml.

[8] Postow MA， Sidlow R， Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade[J]. N Engl J Med， 2018， 378（2）： 158-168.

[9] Wang DY， Salem JE， Cohen JV， et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors： a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol， 2018， 4（12）： 1721-1728.

[10] Suzuki S， Utsugisawa K， Yoshikawa H， et al. Autoimmune targets of heart and skeletal muscles in myasthenia gravis[J]. Arch Neurol， 2009， 66（11）： 1334-1338.

[11] Tay SH， Wong AS， Jeyasekharan AD. A patient with pembrolizumab-induced fatal polymyositis[J]. Eur J Cancer， 2018， 91： 180-182.

[12] Kimura T， Fukushima S， Miyashita A， et al. Myasthenic crisis and polymyositis induced by one dose of nivolumab[J]. Cancer Sci， 2016， 107（7）： 1055-1058.

[13] Suzuki S， Ishikawa N， Konoeda F， et al. Nivolumab-related myasthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan[J]. Neurology， 2017， 89（11）： 1127-1134.

[14] Shi Y， Su H， Song Y， et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma （ORIENT-1）： a multicentre， single-arm， phase 2 trial[J]. Lancet Haematol， 2019， 6（1）： e12-e19.

[15] Ansell SM. Sintilimab： another effective immune checkpoint inhibitor in classical Hodgkin lymphoma[J]. Lancet Haematol， 2019， 6（1）： e2-e3.

[16] Yoshioka M， Kambe N， Yamamoto Y， et al. Case of respiratory discomfort due to myositis after administration of nivolumab[J]. J Dermatol， 2015， 42（10）： 1008-1009.

[17] Lau KH， Kumar A， Yang IH， et al. Exacerbation of myasthenia gravis in a patient with melanoma treated with pembrolizumab[J]. Muscle Nerve， 2016， 54（1）： 157-161.

[18] Zhu J， Li Y. Myasthenia gravis exacerbation associated with pembrolizumab[J]. Muscle Nerve， 2016， 54（3）： 506-507.

[19] Shirai T， Sano T， Kamijo F， et al. Acetylcholine receptor binding antibody-associated myasthenia gravis and rhabdomyolysis induced by nivolumab in a patient with melanoma[J]. Jpn J Clin Oncol， 2016， 46（1）： 86-88.

[20] Suzuki S， Tanaka K， Yasuoka H， et al. Autoreactive T cells to the P3A+ isoform of AChR alpha subunit in myasthenia gravis[J]. J Neuroimmunol， 2003， 137（1-2）： 177-186.

[21] Brahmer JR， Lacchetti C， Schneider BJ， et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy： American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Oncol， 2018， 36（17）： 1714-1768.

[22] Sanders DB， Wolfe GI， Benatar M， et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis： executive summary[J]. Neurology， 2016， 87（4）： 419-425.