王倩

摘 要 吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO），可通過(guò)抑制T細(xì)胞實(shí)施免疫調(diào)節(jié)。目前，已對(duì)多個(gè)小分子抑制劑進(jìn)行了臨床研究，有朝一日或可用于治療各種疾病。本文就近期IDO小分子抑制劑的臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 IDO 臨床試驗(yàn) 小分子抑制劑

中圖分類號(hào)：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）03-0076-04

Progress of clinical study on IDO inhibitor

WANG Qian*

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Indoleamine 2，3-dioxygenase （IDO） can regulate the immune response by inhibiting T cells. At present， clinical research has been carried out on a number of small molecule inhibitors， which may one day be used for the treatment of different diseases. This article reviews the recent clinical trials of small molecule inhibitors of IDO.

KEY WORDS IDO； clinical trial； small molecular inhibitors

吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），是代謝色氨酸的限速酶，有兩個(gè)亞型，IDO1和IDO2，隨著腫瘤免疫療法的持續(xù)升溫，其小分子抑制劑近年來(lái)逐漸受到關(guān)注。IDO1分布廣泛，主要存在于胎盤、肺、大小腸、結(jié)腸、脾臟、肝、腎臟、胃和腦中。IDO2到2007年才被發(fā)現(xiàn)， 其主要在人體和小鼠的腎臟中表達(dá)，另外還存在于附睪、睪丸、肝、卵巢、子宮和胎盤中[1]。IDO2蛋白在氨基酸水平上與IDO1具有43%的同源性，并且IDO1中催化活性所必需的殘基在IDO2中也高度保守[2]。此外，早在1936年就發(fā)現(xiàn)的一種TDO酶（色氨酸2，3-雙加氧酶，tryptophan 2，3-dioxygenase）也沿此途徑立體專一性地催化L-色氨酸代謝[3]，其是IDO的同源異構(gòu)體酶，主要存在于肝臟中，可外圍調(diào)節(jié)色氨酸水平[4]；也存在于腦中，可調(diào)節(jié)神經(jīng)組織代謝產(chǎn)物[5]。

目前，研究最多的為IDO1，已有多個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究階段。IDO1在腫瘤中高表達(dá)，可催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝，使得色氨酸濃度降低，從而影響T細(xì)胞的活性，同時(shí)，代謝產(chǎn)物喹啉酸具有神經(jīng)毒性，且犬尿氨酸可與芳香烴受體結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。因此，IDO通路成為腫瘤免疫療法的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[6]。抑制IDO，可將T細(xì)胞從免疫抑制中激活，進(jìn)而治療與免疫相關(guān)的多種類型疾病，如癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等。

2017年9月，Incyte公司在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上公布了IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體Keytruda治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)（NCT02178722），客觀有效率56%，疾病控制率78%，中位無(wú)進(jìn)展生存期高達(dá)12.4個(gè)月[7]，這一結(jié)果吸引了全球研究者的目光，IDO聯(lián)合PD-1一度被認(rèn)為是最具潛力的腫瘤治療方法，Ⅲ期臨床結(jié)果萬(wàn)眾矚目。然而，2018年4月6日，Incyte/默沙東公司卻宣布IDO聯(lián)合PD-1治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)因未顯示出比單用Keytruda優(yōu)效而提前終止，之后Incyte公司也大大縮減了IDO抑制劑的開發(fā)規(guī)模，關(guān)鍵性試驗(yàn)由Ⅲ期轉(zhuǎn)為隨機(jī)Ⅱ期，多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)相繼暫?；蛑兄?，IDO抑制劑的研發(fā)步入低谷。但是，研究并未完全停止，仍有多家公司在繼續(xù)研究IDO抑制劑在概念驗(yàn)證試驗(yàn)中作為聯(lián)合免疫療法的一個(gè)組成部分的潛力，其中包括與不同藥物聯(lián)用的假設(shè)，仍有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在招募且有新的試驗(yàn)計(jì)劃正準(zhǔn)備展開，本文就近期仍在招募受試者的IDO小分子抑制劑的臨床試驗(yàn)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 Epacadostat （INCB024360）

Incyte公司的IDO抑制劑INCB024360（圖1）原本最受關(guān)注，也是最早開展臨床Ⅲ期試驗(yàn)的IDO抑制劑，具有高度選擇性，對(duì)IDO1的抑制活性IC50為73 nM， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)IDO2及TDO的抑制[8]。早在2016年6月，Incyte公司就聯(lián)合Merck公司在美國(guó)開展了針對(duì)于無(wú)法切除的Ⅲ期/Ⅳ期黑色素瘤患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)（ECHO-301，NCT02752074），這項(xiàng)研究旨在評(píng)估Epacadostat聯(lián)合Pembrolizumab（Keytruda）作為一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的效果、安全性及耐受性，預(yù)計(jì)于2019年4月完成，主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期。但在2018年4月6日，該試驗(yàn)因未達(dá)PFS的主要終點(diǎn)而提前終止[9]。隨后，Incyte公司又先后停止了8項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證涉及非小細(xì)胞肺癌（NCT03348904、NCT03322540）、頭頸部癌（NCT03358472、NCT03342352）、腎細(xì)胞癌（NCT03260894）、和尿路上皮癌（NCT03361865、NCT03374488），其中，一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)（NCT03322566）由Ⅲ期轉(zhuǎn)為Ⅱ期，處于停止招募受試者狀態(tài)。目前，Incyte公司正在招募受試者的臨床試驗(yàn)有9項(xiàng)，基本都處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期。其中，有4項(xiàng)處于臨床Ⅱ期，適應(yīng)證為肉瘤（NCT03414229）、胃腺癌、胃食管連接腺癌、復(fù)發(fā)性食管癌、復(fù)發(fā)性胃癌、Ⅳ期食管癌、第四階段胃癌、不可切除的食管癌（ NCT03196232）、轉(zhuǎn)移性胰腺癌（NCT03006302）、惡性卵巢透明細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)性卵巢癌（NCT03602586）；有4項(xiàng)處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，適應(yīng)證涉及輸卵管癌、卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌（NCT02166905）、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、前列腺癌、前列腺腫瘤、晚期實(shí)體瘤、實(shí)體腫瘤（NCT03493945）、晚期/難治性實(shí)體瘤、淋巴瘤（NCT03322384）、復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、復(fù)發(fā)性輸卵管癌、復(fù)發(fā)性腹膜癌（NCT02785250）；有1項(xiàng)處于臨床Ⅰ期，適應(yīng)證為晚期實(shí)體瘤和非小細(xì)胞肺癌（NCT03217669）。方案均為聯(lián)用，主要是與腫瘤免疫類抗體、細(xì)胞毒藥物、疫苗及放療聯(lián)用，如：PD-1單抗Keytruda、PD-L1和TGF-β雙抗M7824、雷帕霉素、白介素-15強(qiáng)力激動(dòng)劑ALT803、TLR9激動(dòng)劑SD-101、環(huán)磷酰胺、DPX-Survivac、DEC-205/NY-ESO-1融合蛋白CDX-1401，李斯特菌疫苗CRS-207、腫瘤疫苗GVAX、和BN-Brachyury等。

從2019年2月美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)更新數(shù)據(jù)可以看出，Epacadostat還將開展四項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。其中，有兩項(xiàng)新增的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均與Keytruda聯(lián)用，適應(yīng)證分別為肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（NCT03832673）和轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性及無(wú)法切除性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT03823131）；另外，還有一項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，聯(lián)合Avelumab、貝伐單抗及放療，用于治療膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（NCT03532295），及一項(xiàng)用于術(shù)前常規(guī)化療及放療（卡培他濱和奧沙利鉑）以治療局部晚期直腸癌患者的Ⅰ期臨床研究（NCT03516708）。與Pembrolizumab聯(lián)用用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03325465）自2018年6月21日至今未更新。以上試驗(yàn)均未開始招募受試者。

2 Linrodostat （BMS-986205）

Linrodostat（圖2）由百時(shí)美-施貴寶公司研發(fā)，其原研公司為Flexus Biosciences Inc，是進(jìn)展最快的IDO抑制劑，在激酶及細(xì)胞水平上均展現(xiàn)出優(yōu)異的活性[10]。目前一項(xiàng)與Opdivo、吉西他濱、順鉑聯(lián)用治療肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床試驗(yàn)（NCT03661320）處于Ⅲ期，目的在于評(píng)估單獨(dú)使用新輔助標(biāo)準(zhǔn)化療（吉西他濱、順鉑）對(duì)比化療加Nivolumab（Opdivo）或化療加Nivolumab/ BMS-986205治療后繼續(xù)使用免疫療法治療根治性膀胱切除術(shù)后肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者的療效，預(yù)計(jì)主要結(jié)束時(shí)間為2023年11月28日。與此同時(shí)，還有6項(xiàng)試驗(yàn)也正在招募受試者。其中，處于臨床Ⅱ期的有2項(xiàng)，適應(yīng)證為膀胱癌及膀胱腫瘤（NCT03519256）和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT03854032）；處于臨床Ⅰ/Ⅱ期的有4項(xiàng)，適應(yīng)證涉及轉(zhuǎn)移性及不可切除性肝細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌（AJCC v8，Ⅲ期、ⅢA期、ⅢB期，Ⅳ 期、ⅣA期、ⅣB期）（ NCT03695250），專門針對(duì)中國(guó)患者的晚期癌癥（NCT03792750），晚期惡性實(shí)體瘤（NCT03459222）、黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌（NCT02658890），均與抗體等藥物聯(lián)用，如PD-1單抗Opdivo、CTLA-4單抗lpilimumab、LAG-3單抗Relatlimab 以及卡介苗（Bacillus Calumette-Guerin，BCG）等等。

2019年4月9日，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中進(jìn)行的編號(hào)為NCT03854032的臨床Ⅱ期研究正式開始招募受試者，與Nivolumab聯(lián)用，是一項(xiàng)機(jī)會(huì)窗口試驗(yàn)，旨在研究給予Nivolumab 加BMS-986205是否比單獨(dú)使用Nivolumab治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者效果更好。

3 Indoximod

Indoximod（圖3）是NewLink Genetics公司的一種競(jìng)爭(zhēng)性小分子IDO抑制劑[11-12]，其激酶活性低于Linrodostat和Epacadostat，目前有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在招募中。其中1項(xiàng)處于臨床Ⅱ/Ⅲ期（NCT03301636），適應(yīng)證為黑色素瘤，分別與Keytruda和Opdivo聯(lián)用來(lái)比較Keytruda和Opdivo加安慰劑在治療不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期惡性黑素瘤患者時(shí)的療效、安全性及耐受性。另外2項(xiàng)研究均處于臨床Ⅰ期，適應(yīng)證分別為急性髓性白血?。∟CT02835729），多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤、惡性腦腫瘤、室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤、彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤及原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（NCT02502708）等，同樣是與藥物或放療聯(lián)用，聯(lián)用藥物包括Idarubicin、阿糖胞苷、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺和依托泊苷。目前，該公司沒(méi)有新的未開始招募受試者的臨床研究計(jì)劃。

除此之外，還有許多處于臨床Ⅰ期的IDO抑制劑，如iTeos Therapeutics SA公司的EOS-200271/PF-06840003，用于治療少枝膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞瘤及惡性膠質(zhì)瘤的臨床Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02764151）已結(jié)束[13-14]，由于療效存疑，輝瑞公司終止了與iTeos的合作開發(fā)，目前沒(méi)有新的試驗(yàn)計(jì)劃。NewLink Genetics公司除上述的 Indoximod外，還有另外兩個(gè)IDO抑制劑GDC-0919和NLG-802，GDC-0919針對(duì)于實(shí)體瘤的臨床Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02048709）早已在2017年2月份就已完成，目前未開始任何新的臨床研究；NLG-802用于治療實(shí)體瘤的臨床Ⅰ期研究（NCT03164603）[15]正在招募受試者中。芝加哥大學(xué)的RiMO-301，用于治療晚期腫瘤的臨床Ⅰ期試驗(yàn)（NCT03444714）正在招募受試者中。Eli Lilly公司的LY3381916， 單獨(dú)或與抗PD-L1檢查點(diǎn)抗體LY3300054聯(lián)用的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03343613）也正在招募受試者中，用于評(píng)估治療實(shí)體腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌及腦轉(zhuǎn)移患者的安全性。Kyowa Hakko Kirin公司的KHK-2455，與Mogamulizumab聯(lián)用，用于治療實(shí)體腫瘤及癌癥的臨床Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02867007）正在招募受試者中[16]。

國(guó)內(nèi)恒瑞公司的SHR9146，用于治療腫瘤、實(shí)體癌癥和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤（NCT03491631），及迪諾公司的DN1406131，用于治療晚期實(shí)體瘤（NCT03641794）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)均未開始招募受試者。

綜上所述，IDO小分子抑制劑雖然在2018年由于用于治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)未達(dá)終點(diǎn)而提前終止，加之隨后多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也陸續(xù)停止或進(jìn)行調(diào)整，致使IDO的研究一度低迷，但是，國(guó)際知名藥企并未完全放棄這一通路小分子抑制劑的研發(fā)，陸續(xù)有新的適應(yīng)證及新的臨床試驗(yàn)提上日程，期待在未來(lái)的研究中，隨著研究的日趨細(xì)致和深入，IDO抑制劑能夠找到一席之地，在腫瘤治療中發(fā)揮自己的作用。

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