云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省癌癥中心）胸外一科（云南省肺癌研究所，云南省肺癌研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），云南 昆明 650118

原發(fā)性肺癌是中國常見的惡性腫瘤之一，其5年生存率僅為10%～15%［1］，采用低劑量CT進(jìn)行早期肺癌篩查可使肺癌死亡率降低20%［2］，但隨之而來的是大量肺部小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)。雖然超過96%的CT影像疑似惡性的小結(jié)節(jié)為假陽性，但由于受肺癌發(fā)病率及死亡率的影響，患者由此產(chǎn)生的心理壓力不容忽視［3］。并且在一些群體里，周圍型肺結(jié)節(jié)中惡性腫瘤的患病率可能高達(dá)79%［4］，因此有效診斷肺部小結(jié)節(jié)是目前臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

經(jīng)氣管活檢具有并發(fā)癥低的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于周圍型肺結(jié)節(jié)，傳統(tǒng)支氣管鏡的診斷率極低［3］。因此許多提高經(jīng)氣管取材活檢的導(dǎo)航方法迅速在臨床推廣應(yīng)用并取得較好效果，但這些方法在周圍型肺部病變?cè)\斷率及安全性方面的差異不明，尤其是目前最新使用的LungPro導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)，其安全性和對(duì)外周肺結(jié)節(jié)的診斷率還不十分清楚，因此本研究采用徑向支氣管內(nèi)超聲（radial endobronchial ultrasound，R-EBUS）與LungPro導(dǎo)航支氣管鏡以及兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肺外周結(jié)節(jié)診斷率及并發(fā)癥方面進(jìn)行比較性研究，旨在為臨床診斷周圍型肺部病變提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)的診斷方式。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

將2018年11月—2019年3月在云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省癌癥中心）行氣管鏡檢查且符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的255例周圍型肺結(jié)節(jié)患者采用SPSS 22.0生成隨機(jī)數(shù)字，采用均衡隨機(jī)化分組方式（區(qū)組長度在6、9間隨機(jī)選?。┻M(jìn)行隨機(jī)分組，將分組的方案依次保存至順序編號(hào)的密封不透明信封中，信封由研究設(shè)計(jì)者進(jìn)行保管，信封保存者在確定患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)并記錄其基本信息、簽署知情同意書后，按照就診順序?qū)⑾鄳?yīng)的信封交給選擇患者的研究人員拆封，依據(jù)信封內(nèi)分組方式，將患者分配至R-EBUS組、LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組。每組85例，無脫落患者或換組患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸部CT提示高度可疑為肺癌的肺外周結(jié)節(jié)直徑≤30 mm且≥8 mm；②年齡18歲～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)支氣管鏡檢查任意禁忌證；②常規(guī)支氣管鏡能觀察到病變組織；③手術(shù)之前無法停用抗凝劑。

該研究通過昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有入組患者得到告知，并簽署知情同意書。

1.2 儀器設(shè)備

Lung Pro 全肺診療導(dǎo)航系統(tǒng)購自美國Bronchus公司，C-arm設(shè)備購自美國GE公司，電子支氣管鏡及主機(jī)購自日本Olympus公司，R-EBUS及主機(jī)購自日本富士公司，光學(xué)顯微鏡購自日本Olympus公司，Diff-Quik Stain試劑盒購自中國索萊寶科技有限公司，經(jīng)支氣管活檢套裝（18 gauge FLeXNeedle）購自美國Broncus公司。

1.3 方法

1.3.1 CT掃描

患者進(jìn)行高分辨率胸部CT掃描（Siemens 64排CT，層厚1 mm，間距0.6 mm），在肺窗上測(cè)量外周肺結(jié)節(jié)最大直徑（mm），所處肺葉，距胸膜距離。

1.3.2 LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組術(shù)前規(guī)劃

將層厚1 mm，間距0.6 mm，DICOM格式的CT數(shù)據(jù)導(dǎo)入LungPro全肺導(dǎo)航軟件，運(yùn)用CT數(shù)據(jù)進(jìn)行3D模型重建，包括支氣管、血管。重建并計(jì)算出每條支氣管中心線，識(shí)別并選定病灶，規(guī)劃到達(dá)病灶點(diǎn)或氣道壁穿刺點(diǎn)的路徑。

1.3.3 操作步驟

檢查前患者禁食禁飲6 h以上，患者取仰臥位，開通靜脈通道，使患者吸入霧化的2%利多卡因，靜脈注射咪達(dá)唑侖（0.03～0.04 mg/kg）和枸櫞酸舒芬太尼（0.1～5.0 μg/kg），高流量吸氧，全程心電監(jiān)護(hù)及血氧飽和度監(jiān)測(cè)。導(dǎo)航操作時(shí)先用電子支氣管鏡行雙肺常規(guī)檢查。①R-EBUS組：根據(jù)CT掃描結(jié)果確定結(jié)節(jié)所在位置，氣管鏡到達(dá)可疑支氣管后置入R-EBUS探測(cè)儀，當(dāng)探查到異?；芈暫笕〕鎏綔y(cè)儀，依次置入活檢鉗和細(xì)胞刷進(jìn)行組織和細(xì)胞取材。②LungPro導(dǎo)航組：連接導(dǎo)航系統(tǒng)識(shí)別纖維支氣管鏡，隨即從隆突開始依次向下與虛擬氣管鏡圖像進(jìn)行匹配并在虛擬氣管鏡引導(dǎo)下到達(dá)預(yù)先標(biāo)記結(jié)節(jié)或穿刺點(diǎn)所在的支氣管，根據(jù)病灶情況（病灶是否在氣道內(nèi)）使用經(jīng)支氣管活檢套裝（18 gauge FLeXNeedle）、活檢鉗、細(xì)胞刷進(jìn)行組織樣本活檢。③R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組：連接導(dǎo)航系統(tǒng)識(shí)別纖維支氣管鏡，隨即從隆突開始依次向下與虛擬氣管鏡圖像進(jìn)行匹配并在虛擬氣管鏡引導(dǎo)下到達(dá)預(yù)先標(biāo)記結(jié)節(jié)或穿刺點(diǎn)所在的支氣管，置入R-EBUS探測(cè)儀，探查到異?；芈曌C實(shí)到達(dá)病變部位，根據(jù)病灶情況（病灶是否在氣道內(nèi)）使用經(jīng)支氣管活檢套裝（18 gauge FLeXNeedle）或活檢鉗、細(xì)胞刷進(jìn)行組織樣本活檢。所有患者均采用一次性硅化消毒收集管連接負(fù)壓吸引器收集血液進(jìn)行出血量評(píng)估，所取組織先由氣管鏡室經(jīng)快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)（rapid on-site evaluation,ROSE）培訓(xùn)合格的醫(yī)師初步判讀細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果決定取組織數(shù)量，所取組織送病理學(xué)檢查。所有患者均在活檢后行胸腔鏡手術(shù)病理學(xué)確診，以胸腔鏡手術(shù)病理學(xué)診斷為最終診斷。

導(dǎo)航失敗患者、經(jīng)氣管鏡活組織病理學(xué)檢查與胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果不一致者均定義為“診斷不明確”。

1.3.4 觀察指標(biāo)

觀察3種方法的導(dǎo)航成功率、導(dǎo)航時(shí)間、手術(shù)操作時(shí)間、診斷率及并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，采用單因素方差分析（ANOVA）及Q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

患者的臨床基本特征見表1。

3組患者在性別、年齡、肺結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)距胸膜距離及結(jié)節(jié)位置方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of three groups of patients

2.2 3組導(dǎo)航成功率比較

R-EBUS組18.8%（16/85）的患者導(dǎo)航失敗，其中5例結(jié)節(jié)位于左肺上葉尖段、2例位于右肺上葉尖段、2例位于左肺下葉背段，4例因支氣管狹窄，R-EBUS探測(cè)儀不能置入，3例未能探測(cè)到病灶；LungPro導(dǎo)航組7.1%（6/85）的患者導(dǎo)航失敗，其中3例患者結(jié)節(jié)位于左肺上葉尖段，1例位于左肺下葉背段，2例位于右肺下葉背段，病灶周圍血管豐富，穿刺風(fēng)險(xiǎn)較高；R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組5.9%（5/85）的患者導(dǎo)航失敗，其中3例肺部結(jié)節(jié)均位于左肺上葉尖段，2例位于右肺上葉尖段，病灶周圍血管豐富，穿刺風(fēng)險(xiǎn)較高。所有導(dǎo)航失敗患者均在可疑或相鄰支氣管行刷檢（表2）。

表2 3組導(dǎo)航成功率比較Tab.2 Comparison of navigation success rates in three groups

χ2檢驗(yàn)顯示，3組導(dǎo)航成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較發(fā)現(xiàn)LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組的導(dǎo)航成功率顯著高于R-EBUS組（χ2=5.221，P=0.038；χ2=6.574，P=0.018），LungPro組與R-EBUS+LungPro組的導(dǎo)航成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.097，P=0.755）。

2.3 3組導(dǎo)航時(shí)間、手術(shù)操作時(shí)間和出血量比較

3組導(dǎo)航時(shí)間、手術(shù)操作時(shí)間和出血量比較結(jié)果見表3。

表3 3組導(dǎo)航時(shí)間、手術(shù)操作時(shí)間和出血量比較Tab.3 Comparison of navigation time,operation time and bleeding volume in three groups

單因素ANOVA及Newman-Keuls分析顯示，LungPro組和R-EBUS+LungPro組的導(dǎo)航時(shí)間和手術(shù)時(shí)間顯著低于R-EBUS組（P＜0.001），LungPro組顯著低于R-EBUS+LungPro組（P=0.04）。3組間出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較

R-EBUS組發(fā)生氣胸2例（2.3%，2/85），LungPro組發(fā)生氣胸2例（2.3%，2/85），胸膜反應(yīng)1例（1.2%，1/85），R-EBUS+LungPro組發(fā)生氣胸1例（1.2%，1/85），未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥。Fisher精確檢驗(yàn)顯示，3組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.055，P=0.874）。

2.5 3組診斷率比較

R-EBUS組氣管鏡活檢及經(jīng)胸腔鏡手術(shù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性的患者51例（51/85，60%），顯示為良性的患者11例（11/85，12.9%）。氣管鏡活檢診斷不明確患者23例（23/85，27.1%），后經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為惡性的患者13例（13/85，15.3%），良性患者10例（10/85，11.8%）。LungPro導(dǎo)航組氣管鏡活檢及經(jīng)胸腔鏡手術(shù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性的患者65例（65/85，76.5%），顯示為良性患者8例（8/85，9.4%）。診斷不明確患者12例（12/85，14.1%），后經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為惡性的患者6例（6/85，7.1%），良性患者6例（6/85，7.1%）。R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組氣管鏡活檢及經(jīng)胸腔鏡手術(shù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果均顯示為惡性的患者65例（65/85，76.5%），顯示為良性的患者9例（9/85，10.6%）。診斷不明確的患者11例（11/85，12.9%），后經(jīng)胸腔鏡手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為惡性的患者5例（5/85，5.9%），顯示為良性的患者6例（6/85，7.1%）（表4）。

表4 3組支氣管鏡病理學(xué)檢查結(jié)果Tab.4 Pathological diagnosis of three groups

支氣管鏡取材病理學(xué)檢查結(jié)果顯示（表5），R-EBUS組對(duì)肺小結(jié)節(jié)的診斷率為72.9%（62/85），LungPro導(dǎo)航組的診斷率為85.9%（73/85），R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組的診斷率為87.1%（74/85）（表1），3組之間對(duì)周圍型肺部病變?cè)\斷率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較分析顯示，LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組診斷率顯著高于R-EBUS組（χ2=4.353，P=0.037）（χ2=5.294，P=0.021），但LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.050，P=0.823）。

表5 3組診斷率比較Tab.5 Diagnosis yield of three groups

采用χ2檢驗(yàn)對(duì)3組惡性診斷率及良性診斷率進(jìn)行分析（表4），3組之間對(duì)周圍型肺部病變惡性診斷率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較分析發(fā)現(xiàn)，LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組惡性診斷率顯著高于R-EBUS 組（χ2=3.916，P=0.048）（χ2=4.987，P=0.026），但LungPro導(dǎo)航組和R-EBUS+LungPro導(dǎo)航組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.084，P=0.772）。3組之間對(duì)周圍型肺部病變良性診斷率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 C-ROSE與支氣管鏡取材病理學(xué)檢查結(jié)果比較

C-ROSE與病理學(xué)檢查結(jié)果比較顯示，兩者診斷符合率為83.9%，Kappa值為0.674，C-ROSE診斷靈敏度為83.7%、特異度為84.3%、陽性預(yù)測(cè)值為87.9%，陰性預(yù)測(cè)值為79.1%（表6）。

表6 C-ROSE與病理學(xué)診斷結(jié)果比較Tab.6 Comparison of C-ROSE and pathological diagnosis(n)

3 討 論

早期發(fā)現(xiàn)的肺部惡性小結(jié)節(jié)經(jīng)手術(shù)切除后，其5年生存率可達(dá)80%以上，而進(jìn)展期肺癌5年生存率不超過18%［5］，因此，當(dāng)CT發(fā)現(xiàn)高度疑似惡性的小結(jié)節(jié)時(shí)，采用安全且精準(zhǔn)的診斷方法進(jìn)行診斷避免過度醫(yī)療顯得尤為重要。

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺對(duì)小于20 mm的肺周圍型病變有較高的診斷率，但對(duì)于離胸壁較遠(yuǎn)距離的病變發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高［6］。經(jīng)氣管活檢雖然因其并發(fā)癥少受到廣大臨床醫(yī)師的推崇，但傳統(tǒng)支氣管鏡卻具有對(duì)外周肺部病變?cè)\斷率較低的缺點(diǎn)。因此，近10年來各種導(dǎo)航設(shè)備包括虛擬氣管鏡導(dǎo)航、徑向超聲探測(cè)儀及電磁導(dǎo)航等應(yīng)運(yùn)而生。

Bo等［7］采用常規(guī)支氣管鏡、鞘管引導(dǎo)氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasonography with a guide sheath，EBUS-GS）支氣管鏡導(dǎo)航和EBUS-GS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航對(duì)1 010例孤立性肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行診斷發(fā)現(xiàn)，EBUSGS組和EBUS-GS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航的診斷率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者均顯著高于常規(guī)支氣管鏡組（41.2%），但EBUS-GS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航組的導(dǎo)航時(shí)間［（7.96±1.18）min］顯著短于EBUS-GS組［（11.92±5.37）min］。本研究顯示，采用LungPro導(dǎo)航支氣管鏡不僅導(dǎo)航時(shí)間和手術(shù)時(shí)間短于R-EBUS組和R-EBUS聯(lián)合LungPro導(dǎo)航組（P＜0.001），診斷率與R-EBUS聯(lián)合LungPro導(dǎo)航組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），并且顯著高于R-EBUS導(dǎo)航（P＜0.05）。在導(dǎo)航成功率、出血量、并發(fā)癥發(fā)生率方面3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能與本研究采用的虛擬導(dǎo)航設(shè)備為LungPro增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)氣管鏡導(dǎo)航系統(tǒng)，該設(shè)備可以根據(jù)患者的CT數(shù)據(jù)定制化重建患者的肺部3D模型。標(biāo)記病灶后，自動(dòng)生成到達(dá)病灶的路徑，并在支氣管鏡檢查過程中，將原有支氣管鏡下的真實(shí)影像與重建信息包括路徑、血管、氣道尺寸、病灶位置同步顯示，從而快速、準(zhǔn)確地引導(dǎo)支氣管鏡到達(dá)病灶或預(yù)定穿刺點(diǎn)，進(jìn)行肺結(jié)節(jié)取樣活檢（穿刺或經(jīng)氣道取材）。相對(duì)于R-EBUS，LungPro導(dǎo)航支氣管鏡可以規(guī)避血管設(shè)定穿刺點(diǎn)對(duì)氣道外肺部病變進(jìn)行取材活檢，從而使診斷率得以提高。由此可見，LungPro導(dǎo)航氣管鏡可望為臨床診斷周圍型肺部病變提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)的診斷方式，而聯(lián)用R-EBUS僅起到進(jìn)一步證實(shí)病灶位置的作用。

ROSE在呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺周圍型病變的取材評(píng)估和初步診斷方面亦越來越受到重視。有研究表明，ROSE可提高陽性率［7］。本研究中ROSE與病理學(xué)檢查結(jié)果診斷符合率為83.9%，診斷靈敏度為83.7%、特異度為84.3%、陽性預(yù)測(cè)值87.9%，陰性預(yù)測(cè)值為79.1%，其原因可能與ROSE評(píng)估人員為非病理?？迫藛T有關(guān)。但與LungPro導(dǎo)航氣管鏡聯(lián)合應(yīng)用可提高微創(chuàng)取樣本質(zhì)量，減少無謂活檢及穿刺次數(shù)，提高手術(shù)操作陽性率，減少并發(fā)癥；對(duì)疾病作出快速診斷，盡早為治療做準(zhǔn)備；標(biāo)本經(jīng)評(píng)估充分后進(jìn)行合理的分流送檢，可提高標(biāo)本利用率并有利于疾病的診斷和治療。