中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/湖南省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖南 長沙 410013

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來中國甲狀腺癌發(fā)病率明顯上升，成為30歲以下女性人群最主要的癌癥類型［1-2］。甲狀腺癌構(gòu)成中以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）為主，有5%～23%的DTC患者在疾病發(fā)展及治療過程中逐步喪失攝碘能力，發(fā)展為碘難治性DTC（radioactive iodinerefractory DTC，RAIR-DTC）［3-4］。甲狀腺癌多見淋巴結(jié)、肺及骨轉(zhuǎn)移，其中以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為常見［5］。由于頭頸部解剖位置特殊、復(fù)雜及重要組織較多，手術(shù)摘除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶常導(dǎo)致切口感染、積液、壞死、神經(jīng)及血管受損等并發(fā)癥，外科手術(shù)治療受到一定程度的制約。放射性粒子組織間近距離治療在治療局部惡性腫瘤方面發(fā)展迅速，碘-125（125I）衰變產(chǎn)生的γ射線在瘤體內(nèi)持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，且對周圍正常組織損傷少。125I在碘難治性甲狀腺癌的治療中得到初步應(yīng)用，有學(xué)者在甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方面取得了較好的療效，該治療方法局部控制效果好、操作方便、可明顯改善患者生活質(zhì)量［6］。

本研究旨在探究125I植入治療RAIR-DTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院自2013年—2017年行RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶125I粒子植入術(shù)治療患者39例。具體情況見表1。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

⑴病灶屬于RAIR-DTC轉(zhuǎn)移灶，在促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）刺激及無外源性碘負(fù)荷干擾的低碘狀態(tài)下出現(xiàn)下列情形之一［4，7］：①轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I顯像中即表現(xiàn)為不攝碘；②原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力；③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘，且可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像學(xué)檢查手段所顯示；④ 攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展。⑵按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），至少有1處可測量病灶：淋巴結(jié)最大截面短徑≥15 mm。⑶經(jīng)穿刺活組織病理學(xué)檢查證實為甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。⑷18F-FDG PET/CT、CT或MRI等影像學(xué)檢查提示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。⑸均不能或不同意再次進(jìn)行手術(shù)切除、放療、靶向藥物治療。⑹ 簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴有凝血障礙患者；⑵心功能不全患者；⑶不能耐受穿刺手術(shù)患者；⑷妊娠及哺乳的女性患者；⑸ 頸部穿刺部位有感染。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 儀器設(shè)備及方法

1.2.1 設(shè)備

采用德國西門子公司生產(chǎn)的64排螺旋CT對患者進(jìn)行診斷。125I粒子和植入槍購自北京智博醫(yī)藥有限公司，粒子大小4.5 mm×0.8 mm，鈦合金包殼，半衰期59.6 d，平均能量27～35 keV，經(jīng)高溫高壓蒸汽滅菌后方可使用。粒子治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）由北航粒子計劃系統(tǒng)公司提供。

1.2.2 術(shù)前計劃

植入術(shù)前設(shè)計治療計劃。對腫瘤區(qū)行CT掃描，層厚0.5 cm，必要時掃描前口服造影劑；掃描后將CT圖像導(dǎo)入TPS，在相應(yīng)層面勾畫臨床靶體積（clinical target volume，CTV）及危及器官；確定處方劑量，選取合適活度的粒子，自動載入，根據(jù)所需要的處方劑量調(diào)整粒子位置及數(shù)目；計算等劑量曲線；導(dǎo)出術(shù)前劑量體積直方圖

（dose-volume histogram，DVH）；對于靶區(qū)與周圍組織器官相對固定的腫瘤，術(shù)前可應(yīng)用個性化3D打印模板。計劃設(shè)計完成后將數(shù)據(jù)傳輸至3D打印機，模板打印完畢后即可應(yīng)用。處方劑量為120～140 Gy，粒子活度范圍為0.5～0.6 mCi（1.85×107～2.22×107Bq）。

表1 患者臨床病理特征Tab.1 Clinical and pathological data

1.2.3 術(shù)中實時計劃

粒子植入過程中根據(jù)實時的針道位置及植入的粒子位置隨時計算劑量，實行劑量優(yōu)化。根據(jù)術(shù)前預(yù)計劃，所有脊柱針穿刺到位后CT掃描，層厚0.5 cm；掃描后將CT圖像傳入TPS，在相應(yīng)層面勾畫CTV及危及器官；識別穿刺針針道，選取粒子的活度，在CT所示針道上載入粒子；計算等劑量曲線，導(dǎo)出DVH圖；如靶區(qū)內(nèi)劑量不能滿足要求，則在相應(yīng)層面上用TPS增加針道，載入粒子，根據(jù)新增加的針道位置再次穿刺腫瘤；CT掃描植入針位置無誤后按術(shù)中計劃植入粒子。再次掃描CT，將數(shù)據(jù)傳入TPS行劑量驗證。如仍有劑量冷點，重復(fù)上述步驟的最后兩步直至劑量滿足要求。

1.2.4 術(shù)后驗證

術(shù)后即刻或術(shù)后不同時間根據(jù)實際的粒子植入位置設(shè)計的劑量驗證計劃。評價粒子植入質(zhì)量，如有劑量冷點立即補植。

1.3 療效觀察指標(biāo)

可測量病灶按RECIST 1.1分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）［8］。每3個月復(fù)查頸部增強CT、TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平至治療后12個月。淋巴結(jié)屬可測量病灶時以最大截面短徑作為病灶最大徑。

1.4 并發(fā)癥

即刻并發(fā)癥（粒子植入后≤24 h）：穿刺部位疼痛、出血（或血腫）。圍手術(shù)期并發(fā)癥（粒子植入后24 h～30 d）：粒子移位和游走。遲發(fā)并發(fā)癥（粒子植入后≥30 d）：皮膚和黏膜損傷。急性放射反應(yīng)指放療開始之日起3個月內(nèi)發(fā)生的放射反應(yīng)。遲發(fā)性放射反應(yīng)指放療開始之日起3個月后發(fā)生的放射反應(yīng)。并發(fā)癥分級參照常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0（common terminology criteria for adverse events 5.0，CTCAE 5.0）分為5級［9］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

Tg水平采用中位數(shù)描述集中趨勢，四分位數(shù)間距描述離散趨勢；淋巴結(jié)最大截面短徑采用描述其分布。數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件（IBM SPSS Software，IBM Corporation）分析，治療前后淋巴結(jié)短徑的大小變化采用重復(fù)測量方差分析，治療前后的Tg水平采用配對樣本t檢驗分析，植入粒子數(shù)與淋巴結(jié)最大截面短徑改變量的關(guān)系、植入粒子數(shù)與Tg改變量的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

2.1.1 粒子植入治療后對TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平的影響

治療后3個月血清Tg水平較治療前顯著降低（t=2.2，P＜0.05）；血清Tg水平治療后6個月較治療后3個月、治療后9個月較治療后6個月、治療后12個月較治療后9個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。因Tg數(shù)值相差大，不滿足正態(tài)分布，故轉(zhuǎn)換為其對數(shù)形式。粒子植入治療前Tg水平最高，其次為粒子植入后3個月，第6、9、12個月水平相當(dāng)。Tg水平中位數(shù)治療前為6.6 ng/mL、治療后3個月為5.7 ng/mL、治療后6個月為4.6 ng/mL、治療后9個月為3.8 ng/mL、治療后12個月為4.7 ng/mL；四分位數(shù)間距分別為86.4、52.7、43.9、29.1和26.7 ng/mL。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.1.2 判斷粒子植入治療后對可測量病灶最大截面短徑的影響

如表2所示，治療前及治療后3個月、治療后6個月、治療后9個月和治療后12個月的可測量病灶最大截面短徑分別為（18.3±1.2）、（15.1±1.1）、（13.8±1.0）、（12.9±1.0）和（12.9±1.0）mm［F=35.464（1.939，71.751），P＜0.001］，表明粒子植入治療后每3個月可測量病灶的最大截面短徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，治療后3、6、9和12個月可測量病灶最大截面短徑比治療前分別降低了3.2、4.5、5.4和5.4 mm（P均＜0.001）；治療3個月與治療6、9和12個月比較可測量病灶最大截面短徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001），短徑隨時間增加而逐漸縮小。治療后6個月與9個月及12個月比較、治療9個月與治療12個月比較短徑變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 TSH抑制治療下靶病灶最大截面短徑（mm）Tab.2 The maximum short diameters of lymph nodes following TSH inhibition

2.1.3 植入粒子數(shù)與淋巴結(jié)最大截面短徑改變量的關(guān)系

對植入粒子與可測量病灶短徑縮小量的相關(guān)性分析結(jié)果為第3個月（rs=0.344，P＜0.05）、第6個月（rs=0.468，P＜0.05）、第9個月（rs=0.498，P＜0.05）、第12個月（rs=0.486，P＜0.05），表明粒子植入數(shù)量與可測量病灶短徑縮小量呈弱正相關(guān)關(guān)系。

2.1.4 植入粒子數(shù)與Tg改變量的關(guān)系

對植入粒子數(shù)與Tg水平減少量進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，第3、6、9和12個月Tg水平減少量，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。植入數(shù)量與Tg水平減少量無明顯相關(guān)關(guān)系。

2.1.5 隨訪

隨訪12個月，CR 0例，PR 17例，SD 19例，PD 0例，死亡3例?？陀^緩解率為43.6%，疾病控制率為92.3%。治療后1年內(nèi)無進(jìn)展生存期均值11.2個月（95%CI：10.4～11.8）；截止2018年12月，患者生存情況：39例總生存期的均值為64.7個月（95% CI：54.4～73.0），最長78.0個月，最短為3.0個月。

2.2 安全性

25例患者在植入術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)1度疼痛；3例出現(xiàn)穿刺部位血腫，經(jīng)重新壓迫止血后未繼續(xù)出現(xiàn)。39例患者均未見粒子移位及游走。1例在3個月內(nèi)植入部位皮膚出現(xiàn)1度潰瘍，未行特殊處理，自行好轉(zhuǎn)；另1例于3個月內(nèi)出現(xiàn)2度皮膚潰瘍，經(jīng)局部消毒、換藥處理后潰瘍面緩慢愈合。

3 討 論

大多數(shù)DTC患者經(jīng)過手術(shù)、131I治療和TSH抑制治療后預(yù)后良好，可長期生存。然而部分患者在自然狀態(tài)下或治療過程中病灶逐漸失分化，喪失攝碘能力，最終發(fā)展為RAIR-DTC，其10年生存率不足10%［4］。目前，針對RAIR-DTC的治療主要包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的切除、常規(guī)化學(xué)治療及外放射治療，但治療效果欠佳。目前有多種抗血管生成藥物開展針對甲狀腺癌的研究，比如一線靶向藥索拉非尼Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)中索拉非尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期為10.8個月，比安慰劑組的5.8個月明顯延長［10］。但大多數(shù)患者在靶向藥物的使用中出現(xiàn)不良反應(yīng)，如手足綜合征、血壓升高等，常導(dǎo)致患者不能繼續(xù)使用靶向藥物［3，10］。放射性粒子組織間植入是近年來迅速發(fā)展的一種局部控制惡性腫瘤的治療方法。粒子內(nèi)部的125I發(fā)生衰變，釋放出射線累積到特定的劑量，可殺滅腫瘤細(xì)胞。其獨特的物理學(xué)和放射生物學(xué)優(yōu)勢，為惡性腫瘤的治療增添了一種新穎而有效的手段，目前已在頭頸部鱗癌、局部非小細(xì)胞肺癌、食管癌和胃癌等方面取得了較好的臨床療效［11-15］。然而放射性125I粒子植入治療碘難治性甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶還鮮有報道。

國內(nèi)指南指出，患者經(jīng)手術(shù)+131I清甲治療后，血清Tg可作為評估甲狀腺癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，TSH抑制治療下血清Tg＜1 ng/mL為完全緩解，Tg＞5 ng/mL考慮為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［5］。本研究治療前Tg水平中位數(shù)為6.6 ng/mL，符合既往文獻(xiàn)報道的結(jié)論。Tg水平在治療后的3～6個月下降趨勢最為明顯，其次為0～3個月，再者為6～9個月時間段，9～12個月時間段稍有上升趨勢。變化趨勢考慮其原因與125I的半衰期及受照射組織累積劑量有關(guān)。

本研究淋巴結(jié)最大截面短徑由治療前的（18.3±1.2）mm，縮小至治療后12個月的（12.9±1.0）mm，總體上呈現(xiàn)下降趨勢。淋巴結(jié)最大截面短徑變化與Tg水平變化趨勢不同步，在治療后3個月后中淋巴結(jié)最大截面短徑變化最明顯，與血清Tg水平變化表現(xiàn)出一定差異，可能3個月內(nèi)雖然病灶縮小較快但仍具有一定的活性。

治療后12個月內(nèi)無進(jìn)展生存期均值11.2個月，與索拉非尼Ⅲ期臨床試驗的中位無進(jìn)展生存期10.8個月相比差異不大。

本研究中術(shù)后12個月內(nèi)疾病控制率可達(dá)92.3%，而并發(fā)癥以即刻并發(fā)癥多見，占64.0%（24/39），但一般不影響患者正常生活。穿刺部位出血或血腫形成主要是因為穿刺過程中損傷穿刺路徑上的血管，出現(xiàn)的3例均為老年人，可能因老年人頸部組織松軟以及壓迫止血不到位所致。預(yù)防的方法是術(shù)前進(jìn)行強化CT掃描，進(jìn)針路線的設(shè)計要避開較大的血管［16-17］、穿刺過程中B超實時監(jiān)測，避免盲目進(jìn)針，術(shù)后適當(dāng)壓迫止血。39例患者均未見粒子移位及游走。2例遲發(fā)并發(fā)癥仍能有效控制及恢復(fù)，其中1例發(fā)生2度皮膚潰瘍可能與粒子距離皮膚過近（小于1 cm）有關(guān)。說明125I粒子植入治療RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的效果良好，不良反應(yīng)輕微、可控。

綜上所述，125I粒子植入治療RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效確切、創(chuàng)傷小，為治療RAIRDTC提供了一種新方法。鑒于目前病例數(shù)較少，隨訪時間也短，尚無法確定無進(jìn)展生存期、總生存期等；仍需擴大樣本量，延長隨訪時間，來評價125I粒子治療RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的遠(yuǎn)期療效。