張 梅，李 闖，2

新型冠狀病毒(2019-nCoV)是新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎，novel coronavirus pneumonia, NCP)的致病因子，是不同于2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(MERS)的一種新型β冠狀病毒。病毒基因檢測(cè)顯示[1]：2019-nCoV基因組和SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。NCP發(fā)病機(jī)制研究尚不充分，但目前基于425例患者信息分析提示其中位發(fā)病年齡為59歲[2]。既往數(shù)據(jù)表明，SARS患者中合并心腦血管病的比例為17%，而其中發(fā)生重癥SARS和多器官衰竭(MODS)的危險(xiǎn)分別是無(wú)基礎(chǔ)病者的1.819倍和1.974倍[3]。在早期發(fā)布的41例NCP病例中，合并心血管疾病和高血壓的患者分別占15%，且5例患者(12%)出現(xiàn)了心肌損傷[4]。心血管疾病患者更容易在2019-nCoV感染后發(fā)展為重癥患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，需要更加及時(shí)的診治。本文重點(diǎn)就NCP可能對(duì)心血管系統(tǒng)的影響及治療過(guò)程中心血管相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行初步探討。

1 新型冠狀病毒肺炎的心血管影響

據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(第五版)》[5]，NCP典型臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱、肺部影像學(xué)改變和(或)白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，凝血功能異常等。根據(jù)臨床癥狀將患者分為普通型、重型和危重型，而世界衛(wèi)生組織發(fā)布的指南將患者分為：?jiǎn)渭冃愿腥尽⑤p癥肺炎、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥和膿毒癥休克[6]。據(jù)目前數(shù)據(jù)分析，NCP對(duì)心血管系統(tǒng)影響主要包括病毒直接影響，伴隨發(fā)熱、低氧、炎性反應(yīng)及休克等因素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。

1.1 病毒直接對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 Xu等[7]認(rèn)為2019-nCoV可能會(huì)和SARS-CoV一樣，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)有高親和力，可以經(jīng)ACE2受體感染細(xì)胞。而ACE2受體在人體不同器官和組織中表達(dá)水平并不相同，在肺泡上皮細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞的ACE2蛋白表達(dá)水平很高[8]，這一點(diǎn)和患者出現(xiàn)肺部及腹瀉癥狀相契合。同時(shí)ACE2還表達(dá)于心血管、腎臟。ACE2將部分血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)或者Ang(1-7)，而后者在體內(nèi)對(duì)心血管疾病具有調(diào)節(jié)血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化形成和改善心功能等重要作用。如果ACE2途徑受到嚴(yán)重影響，其對(duì)抗RAS系統(tǒng)的心血管保護(hù)作用也可能會(huì)被削弱。

Oudit等[9]通過(guò)小鼠的動(dòng)物研究和SARS患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染可以導(dǎo)致心肌損傷伴隨ACE2表達(dá)的明顯降低，35%(7/20)的SARS-CoV感染患者的心肌組織中發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV病毒RNA，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了明顯的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌損傷，并且在出現(xiàn)SARS-CoV心肌受累證據(jù)的患者中，ACE2表達(dá)同樣明顯降低。這可能是NCP患者心肌損傷心肌酶升高的原因之一。病毒可能直接感染心肌細(xì)胞，造成病毒性心肌炎。但目前尚無(wú)NCP患者病理證據(jù)支持。

1.2 NCP伴隨情況對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 發(fā)熱是NCP患者常見(jiàn)癥狀。發(fā)熱對(duì)心血管系統(tǒng)影響，輕癥患者主要表現(xiàn)為心率增快、心肌耗氧量增加、心排量下降。從而可能誘發(fā)患者缺血加重或心力衰竭。對(duì)于發(fā)熱所致的心率增快，以物理降溫為主，可適當(dāng)應(yīng)用藥物降溫，酌情應(yīng)用藥物降低心率。重癥NCP可能引起明顯的氣體交換障礙，最終導(dǎo)致低氧血癥。明顯的低氧血癥可減少細(xì)胞代謝所需的能量，增加無(wú)氧酵解，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生酸中毒和氧自由基，破壞細(xì)胞膜的磷脂層。隨著缺氧的持續(xù)，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度明顯升高，導(dǎo)致包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)的一系列細(xì)胞損傷。同時(shí)，低氧還會(huì)誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，諸如炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致組織進(jìn)一步缺血。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，重型NCP患者出現(xiàn)重度低氧血癥，血氧飽和度降至20%，可能會(huì)造成非冠脈閉塞性心肌梗死[11]。

NCP患者多數(shù)處于炎性反應(yīng)狀態(tài)并常合并其他病原體感染，文獻(xiàn)[12]報(bào)道，99例患者中1%合并細(xì)菌感染，4%合并真菌感染，52% IL-6增高，85%紅細(xì)胞沉降率增快，86%CRP升高。此外，炎性反應(yīng)狀態(tài)造成16%的患者APTT下降、30%的患者PT下降，處于高凝狀態(tài)，進(jìn)一步加重栓塞風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于感染性炎性反應(yīng)患者，正在探索的抗病毒治療、預(yù)防細(xì)菌感染、適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)是治療的關(guān)鍵，此外抗凝治療可應(yīng)用于高凝狀態(tài)以預(yù)防缺血事件的發(fā)生。

感染性休克患者6 h內(nèi)有20%會(huì)出現(xiàn)左心室功能障礙，發(fā)病后1～3 d可增高至60%[13]。由急性全身感染引發(fā)的心肌功能抑制，以及病毒的直接和間接影響可造成心臟泵功能降低，心排血量減少，以致不能滿足組織代謝的需求，甚至引起心源性休克而危及各重要器官的血流灌注。另外，心肌功能障礙和心血管炎性反應(yīng)導(dǎo)致腦利鈉肽和肌酸激酶升高[14,15]。對(duì)于感染性休克患者，可參照《中國(guó)急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》[16]進(jìn)行治療。應(yīng)給予積極的循環(huán)支持：充分液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)，使用血管活性藥，必要時(shí)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)以及循環(huán)替代治療等。

除此之外，基本所有NCP患者都存在一定的焦慮情緒，尤其是重癥感染患者，恐懼情緒和應(yīng)激反應(yīng)較為明顯。應(yīng)激狀態(tài)下，大量釋放兒茶酚胺，其心臟毒性作用和縮血管作用可能會(huì)導(dǎo)致心律失常、血壓升高等不良反應(yīng)。對(duì)于焦慮癥狀明顯的患者，可在心理疏導(dǎo)的基礎(chǔ)上適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)定藥物，但要避免使用中樞性鎮(zhèn)定藥物，防止呼吸抑制。

1.3 NCP藥物治療對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明現(xiàn)有抗病毒治療對(duì)2019-nCoV有效。江華等[17]薈萃分析SARS和MERS臨床研究信息，認(rèn)為洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)對(duì)2019-nCoV可能有效。目前，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(第五版)》[5]和《北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》[18]均建議使用LPV/r治療。洛匹那韋是一種HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制藥。作為復(fù)方制劑，利托那韋可以抑制CYP3A4介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無(wú)感染力的病毒顆粒。達(dá)蘆那韋也是一種HIV-1蛋白酶抑制藥，選擇性抑制病毒感染細(xì)胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。在利托那韋的作用下，達(dá)蘆那韋的全身暴露量增加約14倍。

洛匹那韋、達(dá)蘆那韋和利托那韋都是CYP3A4異構(gòu)體的抑制藥。他們與主要由CYP3A4代謝的藥物同時(shí)使用時(shí)，可導(dǎo)致這些藥物血漿濃度升高，延長(zhǎng)其療效的同時(shí)會(huì)增加不良反應(yīng)。因此這些藥物與常規(guī)的心血管疾病治療藥物利伐沙班和阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等合用時(shí)會(huì)發(fā)生藥物之間相互作用。洛匹那韋、達(dá)蘆那韋還會(huì)使血漿總膽固醇和三酰甘油濃度較大幅度升高，引起高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥。在對(duì)接受蛋白酶抑制藥治療的HIV感染患者的觀察中，曾報(bào)告了新發(fā)糖尿病、原有糖尿病加重和高血糖的病例。因此對(duì)NCP合并心血管疾病或高危人群應(yīng)用此類(lèi)藥物時(shí)，須監(jiān)測(cè)血脂和血糖，對(duì)血糖或脂質(zhì)紊亂給予適當(dāng)?shù)奶幚?。阿比朵爾是通過(guò)抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合而阻斷病毒的復(fù)制，最近發(fā)現(xiàn)阿比朵爾能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍，并且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。有望應(yīng)用于臨床試驗(yàn)觀察。

據(jù)來(lái)自美國(guó)的1例報(bào)道，Remdesivir可以明顯緩解患者癥狀[19]，目前該藥已于我國(guó)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尚無(wú)該藥在心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道。α-干擾素作為廣譜抗病毒藥物，在此次NCP治療中也有應(yīng)用，其上市后數(shù)據(jù)顯示與利巴韋林聯(lián)用時(shí)，有可能引起心外膜炎、心律失常等不良反應(yīng)，但發(fā)生概率較小。糖皮質(zhì)激素作為緩解呼吸困難時(shí)的短期用藥，其中甲潑尼龍是急性心力衰竭患者慎用藥物，心血管系統(tǒng)常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：血壓增高、血糖增高、水鈉潴留、高脂血癥等。另外，NCP患者可能會(huì)存在凝血功能的異常，很多心血管疾病患者在使用抗凝和抗栓治療，檢測(cè)凝血功能極為重要。

2 合并心血管疾病的NCP患者管理

2.1 NCP患者合并急性心肌梗死 急性心肌梗死發(fā)病急、致死性高、最佳救治窗口期短，在目前絕大部分地區(qū)啟動(dòng)限制出入、限制交通的情況下，對(duì)急性心肌梗死患者的轉(zhuǎn)運(yùn)救治流程可能造成一定影響。在目前特殊背景下，急性心肌梗死診治原則包括：(1)對(duì)于明確診斷STEMI的患者如果能完全排除新冠肺炎，應(yīng)該按照胸痛中心的常規(guī)流程進(jìn)行救治；但如果患者首診于不具備急診PCI能力的醫(yī)院，應(yīng)首選靜脈溶栓治療(盡量選用第三代溶栓藥物)，盡可能減少轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)無(wú)論是標(biāo)準(zhǔn)版胸痛中心還是基層胸痛中心，疑似/確診的新冠肺炎患者如確診為STEMI，若發(fā)病在12 h之內(nèi)，原則上首選在首診醫(yī)院溶栓治療。溶栓成功患者繼續(xù)在隔離病房進(jìn)行觀察，后續(xù)如果排除新冠肺炎，則安排轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科擇期冠脈造影；如果確診為新冠肺炎則轉(zhuǎn)入定點(diǎn)醫(yī)院隔離病房進(jìn)行后續(xù)治療。(3)溶栓失敗或者具有溶栓禁忌證的患者，須進(jìn)一步評(píng)估患者行急診PCI的獲益與醫(yī)患雙方所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)(醫(yī)護(hù)人員感染風(fēng)險(xiǎn)+患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn))比，如果風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，或雖然PCI獲益較大但患者本人或家屬不同意手術(shù)，或者發(fā)病超過(guò)12 h且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者則轉(zhuǎn)入隔離病房保守治療，進(jìn)一步排查肺炎。如果獲益顯著大于風(fēng)險(xiǎn)且患者與家屬均同意手術(shù)，則進(jìn)行急診PCI。詳見(jiàn)《新冠肺炎流行期間胸痛中心常態(tài)化運(yùn)行專(zhuān)家共識(shí)》。STEMI患者診治流程見(jiàn)圖1。

圖1 新冠肺炎防控形勢(shì)下STEMI患者診治推薦流程圖

2.2 心力衰竭 心力衰竭患者長(zhǎng)期處于水鈉潴留、免疫抑制狀態(tài)，任何感染都有可能引起心力衰竭加重，對(duì)2019-nCoV更易感，感染后更容易發(fā)展成為重癥病例。上海衛(wèi)健委公布的首例病例信息，88歲患者，嚴(yán)重的高血壓、心功能不全病史，感染2019-nCoV后死于心力衰竭和全身多臟器功能障礙(MODS)。由于NCP患者通過(guò)病毒直接感染心肌或者間接作用以及炎性反應(yīng)風(fēng)暴等可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭、心律失常等。既往SARS病例發(fā)現(xiàn)，患者心臟的舒張功能會(huì)出現(xiàn)輕度減退，但收縮功能相對(duì)正常，且大多都會(huì)隨著SARS的痊愈而恢復(fù)，但NCP患者是否會(huì)出現(xiàn)同樣規(guī)律，尚不可知。

心力衰竭患者在嚴(yán)格生活方式管理的同時(shí)較健康人群應(yīng)更注重病毒防護(hù)，勤洗手、多通風(fēng)、盡量避免外出活動(dòng)。對(duì)于合并心力衰竭的NCP或疑似患者，診治過(guò)程中更要注意監(jiān)測(cè)患者心功能，及早應(yīng)用抗生素預(yù)防伴發(fā)的細(xì)菌和真菌感染。嚴(yán)格控制患者入量的同時(shí)，采用多種利尿藥及劑型交替、聯(lián)合用藥方案增加患者出量，保證患者出入量負(fù)平衡。其余治療同心力衰竭的治療指南。

2.3 高血壓 對(duì)于未感染NCP的高血壓患者，在目前疫情防控形勢(shì)嚴(yán)峻的情況下，要做到以下3點(diǎn)：(1)生活方式管理。不可暴飲暴食、高鹽高脂飲食，在控制體重的同時(shí)戒煙戒酒、規(guī)律作息，保證充足睡眠。(2)按時(shí)規(guī)律服藥。高血壓患者切不可自行減藥或停藥。(3)減少醫(yī)院就診頻率。若出現(xiàn)血壓過(guò)低或難以控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥120 mmHg)時(shí)，可于醫(yī)院急診就醫(yī)。對(duì)伴有高血壓的NCP或疑似患者，應(yīng)激和焦慮等導(dǎo)致的兒茶酚胺升高等，都可以導(dǎo)致血壓升高。同時(shí)由于潛在的攝入不足、發(fā)熱、出汗等，導(dǎo)致容量不足和電解質(zhì)紊亂，可以引起血壓下降。因此要適時(shí)調(diào)整藥物。

現(xiàn)已知NCP的發(fā)病機(jī)制，很可能是感染的病毒與人呼吸道和肺組織的ACE2相結(jié)合后，導(dǎo)致的一系列瀑布反應(yīng)。這也是前期報(bào)道死亡的NCP病例中合并有高血壓者比例較大的可能原因，達(dá)到60.9%。高血壓患者常服用的普利類(lèi)降壓藥也就是ACEI類(lèi)降壓藥，在抑制ACE1的同時(shí)，也會(huì)使ACE2反射性增加。Ferrario等研究，給大鼠應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物(賴(lài)諾普利)和ATI受體拮抗藥(氯沙坦)后血壓下降的同時(shí)，ACE2水平分別增高4.7和2.8倍。理論上講對(duì)于新型冠狀病毒可能有加速病毒復(fù)制或進(jìn)入細(xì)胞作用。但是在NCP患者中，ACE2的水平增加對(duì)于肺細(xì)胞及心血管系統(tǒng)的具體影響還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

世界高血壓聯(lián)盟前主席劉力生教授與國(guó)內(nèi)外高血壓專(zhuān)家，特別是與直接腎素抑制藥發(fā)明人、緩激肽BK2受體阻斷藥創(chuàng)始人之一的瑞士Juerg Nussberger教授等反復(fù)討論后提出如下NCP高血壓患者的治療建議：(1)輕型普通NCP合并高血壓患者，考慮停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)和利尿劑，可改用鈣拮抗藥(CCB)。(2)重癥NCP合并高血壓患者，應(yīng)立即停用ACEI 、ARB 和慎用利尿藥，改用直接腎素抑制藥阿利吉侖(aliskiren)和/或CCB。(3)危重型NCP患者合并呼吸窘迫或神經(jīng)血管性水腫時(shí)，建議一線醫(yī)師選擇合適病例使用緩激肽(Bradykinin， BK2)受體阻斷藥Icatibant。(4)直接腎素抑制藥阿利吉侖，服藥劑量與用法：150～300 mg，口服，1次/d。(5)已發(fā)生低血壓的NCP高血壓患者應(yīng)停用降血壓藥物。(6)非NCP的其他高血壓患者應(yīng)加強(qiáng)家庭自我血壓監(jiān)測(cè)，按醫(yī)囑在醫(yī)師指導(dǎo)下繼續(xù)服藥，不要隨意改變?cè)兄委煼桨富蛲Ｓ媒祲核幬铩?/p>

2019年末爆發(fā)的NCP再次為人類(lèi)衛(wèi)生防疫敲響警鐘。目前證據(jù)顯示，NCP會(huì)累及心血管系統(tǒng)，同時(shí)，根據(jù)既往SARS和MERS研究結(jié)果分析，既往合并心血管疾病的患者感染后癥狀更重，預(yù)后更差。心血管疾病患者在堅(jiān)持基礎(chǔ)疾病治療的同時(shí)要更加注重病毒防護(hù)，避免感染。廣大戰(zhàn)疫一線醫(yī)務(wù)工作者要對(duì)合并心血管疾病的患者格外關(guān)注。讓我們共同努力，做好自身防護(hù)，保持樂(lè)觀心態(tài)，并肩作戰(zhàn)，消滅疫情。